肥満・NASHをターゲットにした癌抑制遺伝子p53の役割と新たな創薬標的探索

• 研究課題/領域番号: 25670438
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 田中 知明 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447299)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: がん抑制遺伝子 / NASH / 生活習慣 / ROS / エネルギー代謝 / メタボローム / 生活習慣病

研究成果の概要

癌での枠組みを超えたp53の新たな生理機能として、NASH・生活習慣病の病態形成にp53がどのようなメカニズムを介して関与するかを明らかにすることが期待されている。次世代型シークエンサー解析からグルタミン代謝に関与するPhosphate Activated Glutaminase (GLS2)を同定した。マウス肥満モデルにおいて、高脂肪食負荷マウスの脂肪や脂肪肝、NASH肝においてGLS2は有意に増加し、逆にHCCになると発現は低下していた。細胞レベルでのミトコンドリア機能制御能と肥満や腫瘍形成の動物モデル解析から、癌と生活習慣病を結ぶ分子機構に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Methylation of Gata3 at Arg261 regulates transactivation of the Il5 gene in T helper 2 cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa, H., Kato, M., Tohyama, H., Tamaki, Y., Endo, Y., Kimura, M. Y., Tumes, D. J., Motohashi, S., Matsumoto, M., Nakayama, K. I., Tanaka, T., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: in press 号: 21 ページ: 13095-13103
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.621524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gata3/Ruvbl2 complex regulates T helper 2 cell proliferation via repression of Cdkn2c expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H, Tanaka T, Kato M, Tohyama H, Hanazawa A, Tamaki Y, Hirahara K, Sakikawa I, Morita A, Nagira M, Suzuki Y, Nakayama T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 110(46) 号: 46 ページ: 18626-18631
  • DOI: 10.1073/pnas.1311100110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functionally distinct Gata3/Chd4 complexes coordinately establish T helper 2 (Th2) cell identity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U SA 巻: - 号: 12 ページ: 4691-4696
  • DOI: 10.1073/pnas.1220865110
  • 査読あり
• [学会発表] p53 inducible Fdxr regulates iron metabolism and links to hepatic gluconeogenesis regulation through PGC1a activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: 13.Sakuma, I., Nakayama, A., Nagano, H., Hashimoto, N., Suzuki, S., Mayama, T., Koide, H., Yokote, K., Tanaka, T
  • 学会等名: The Endocrine society’s 97th annual meeting & expo
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
• [学会発表] p53下流遺伝子FDXRのミトコンドリア代謝調節機構と生活習慣病の病態への役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 27.佐久間一基、永野秀和、鈴木佐和子、小出尚史、中山哲俊、橋本直子、鈴木穣、菅野純夫、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [学会発表] グルタミン代謝制御分子GLS2を介した癌抑制遺伝子p53機能の新局面 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第51回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • 年月日: 2014-04-10 – 2014-04-11
• [学会発表] RNA-seqによるp53依存的代謝調整分子の探索的解析と鉄代謝調整分子FDXRのNASH/NAFLDにおける役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐久間一基、永野秀和、鈴木佐和子、中山哲俊、橋本直子、滝口朋子、樋口誠一郎、鈴木穣、菅野純夫、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53によるグルタミン代謝調節作用の新局面と癌・生活習慣病における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] p53下流遺伝子DPYSL4の癌抑制機能と癌における細胞内代謝調整作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永野秀和、鈴木佐和子、中山哲俊、鈴木穣、菅野純夫、北川光洋、曽我朋義、横手幸太郎、田中知明
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 核内構造体構成因子SP110によるp53依存的細胞老化制御機構と癌・生活習慣病への関わり (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋本直子、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] ES/iPS細胞における転写因子解析とp53によるグルタミン代謝調節とROS制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中知明
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [図書] BIO Clinica (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中知明、横手幸太郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: エピジェネティクスと老化