組織線維化の分子機構の解明と革新的な抗線維化医療の開発

• 研究課題/領域番号: 25670439
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70291424)
• 研究分担者: 山崎 晶 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40312946)
• 連携研究者: 田中 都 東京医科歯科大学, 大学院医歯(薬)学総合研究科, メディカルフェロー (60622793)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 線維化 / マクロファージ / Mincle / 脂肪組織 / 線維芽細胞 / crown-like structure / 肥満 / 細胞死

研究概要

組織線維化は細胞外基質が過剰蓄積した状態であり、全ての組織において認められる慢性炎症性疾患の終末期の病理学的所見である。本研究では、病原体センサーMincleが脂肪組織線維化に及ぼす影響を検討した。肥満の脂肪組織において、Mincleは主に炎症性M1マクロファージに発現することが明らかとなった。また、Mincleの活性化は線維化関連遺伝子の発現上昇をもたらし、脂肪組織において活性化線維芽細胞を増加させることが明らかとなった。以上により、肥満脂肪組織におけるMincleの活性化により脂肪組織線維化が増悪することが明らかになり、Mincle活性の阻害による新しい抗線維化療法の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] PGC-1α-mediated branched-chain amino acid metabolism in the skeletal muscle. (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Hatazawa, M. Tadaishi, Y. Nagaike, A. Morita, Y. Ogawa, O. Ezaki, T. Takai-Igarashi, Y. Kitaura, Y. Shimomura, Y. Kamei*, S. Miura*
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 3 ページ: e91006-e91006
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of Opa-interacting protein 5 in adipose proinflammation and obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Maeda N, Mori T, Sekimoto R, Tsushima Y, Matsuda K, Yamaoka M, Suganami T, Nishizawa H, Ogawa Y, Funahashi T, Shimomura I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 2 ページ: e87661-e87661
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087661
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelial PGC-1α mediates vascular dysfunction in diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Sawada, A. Jiang, F. Takizawa, A. Safdar, A. Manika, Y. Tesmenitsky, K.-T. Kang, J. Bischoff, H. Kalwa, J.L. Sartoretto, Y. Kamei, L.E. Benjamin, H. Watada, Y. Ogawa, Y. Higashikuni, C.W. Kessinger, F.A. Jaffer, T. Michel, M. Sata, K. Croce, R. Tanaka, Z Arany
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 19 号: 2 ページ: 246-58
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paternal allele influences high fat diet-induced obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Morita, T. Horii, M. Kimura, Y. Arai, Y. Kamei, Y. Ogawa, I. Hatada.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 1 ページ: e85477-e85477
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular complications and coagulation-related changes in the perioperative period in Japanese patients undergoing non-cardiac surgery (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoyama-Mani C, Kawachi S, Ogawa Y, Kato N.
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thromb. 巻: 21(5) ページ: 414-34
  • NAID: 130004444736
• [雑誌論文] An increase in the EPA/AA ratio is associated with improved arterial stiffness in obese patients with Dyslipidemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Satoh-Asahara N, Yamakage H, Sasaki Y, Odori S, Kono S, Wada H, Suganami T, Ogawa Y, Hasegawa K, Shimatsu A.
  • 雑誌名: J. Atheroscler. Thromb. 巻: 21(3) ページ: 248-60
  • NAID: 130004444714
• [雑誌論文] Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Kim-Saijo M, Tanaka M, Hamaguchi M, Takai-Igarashi T, Nakai M, Miyamoto Y, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 号: 1 ページ: 152-61
  • DOI: 10.2337/db13-0757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic crown-like structure : a unique histological feature in non-alcoholic steatohepatitis in mice and humans (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Itoh, H. Kato, T. Suganami, K. Konuma, Y. Marumoto, S. Terai, H. Sakugawa, S. Kanai, M. Hamaguchi, T. Fukaishi, S. Aoe, K. Akiyoshi, Y. Komohara, M. Takeya, I. Sakaida, Y. Ogawa
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 12 ページ: e82163-e82163
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082163
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel role for adipose ephrin-B1 in inflammatory response (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Maeda N, Inoue K, Sekimoto R, Tsushima Y, Matsuda K, Yamaoka M, Suganami T, Nishizawa H, Ogawa Y, Funahashi T, Shimomura I
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 10 ページ: e76199-e76199
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of chronic inflammation in adipose tissue in the pathophysiology of obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suganami T, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho 巻: 71(2) ページ: 225-30
  • NAID: 40019565209
• [雑誌論文] Analysis of DNA methylation change induced by Dnmt3b in mouse hepatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kamei Y, Ehara T, Yuan X, Suganami T, Takai-Igarashi T, Hatada I, Ogawa Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434 号: 4 ページ: 873-878
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between body weight at weaning and remodeling in the subcutaneous adipose tissue of obese adult mice with undernourishment in utero (2013)
  • 著者名/発表者名: Y.K. Kohmura, N. Kanayama, K. Muramatsu, N. Tamura, C. Yaguchi, T. Uchida, K. Suzuki, K. Sugihara, S. Aoe, T. Sasaki, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Itoh
  • 雑誌名: Reprod. Sci. 巻: 20 号: 7 ページ: 813-827
  • DOI: 10.1177/1933719112466300
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂肪組織・異所性脂肪蓄積と老化関連疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋恭一郎、菅波孝祥、小川佳宏
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 30 ページ: 3274-3280
• [学会発表] Role of parenchymal-stromal cell interaction in metabolic diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: 2014 Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology:
  • 発表場所: Innate Immunity, Metabolism and Vascular Injury Whistler, Canada
• [学会発表] Regulation of metabolic genes by DNA methylation. 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: SUTEC
  • 発表場所: Singapore
• [学会発表] Chronic inflammation and ectopic fat accumulation in the metabolic syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: 2013 International Conference on Diabetes and Metabolism (ICDM2013) & 5th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes (5th AASD Scientific Meeting)
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] ATF4 Plays Critical Roles in Saturated Fatty Acid induced Il-6 Expression in Macropheges (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Hamaguchi M, Ogawa Y
  • 学会等名: The Endocrine Society's 95th Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] 慢性炎症と異所性脂肪蓄積 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本、日本
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病の基盤病態としての慢性炎症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第28回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 旭川、日本
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病の基盤病態としての慢性炎症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第47回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京、日本
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織炎症における病原体センサー・Mincleの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 都、菅波孝祥、池田賢司、小宮 力、白川伊吹、越智 梢、青江誠一郎、小川佳宏
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京、日本
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html