シグナルパスウェイ構成蛋白の発現・変異解析による造血抑制性サイトカインの同定

• 研究課題/領域番号: 25670448
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中尾 眞二 金沢大学, 医学系, 教授 (70217660)
• 連携研究者: 小川 誠司 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60292900)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / 造血抑制性サイトカイン / インターロイキン１０ / CXCL12 / クローン性造血 / マイクロアレイ / 発作性夜間血色素尿症 / ゲノム変異 / NFAT / Nr4a / シクロスポリン / エクソームシーケンシング

研究成果の概要

再生不良性貧血（再不貧）発症の初期段階に関与するサイトカインを同定するため、シクロスポリン療法によって改善した非重症再不貧8例の未輸血・未治療時点での末梢血遺伝子発現プロフィルをマイクロアレイにより解析した。その結果、赤血球外造血に関連するいくつかの遺伝子の高発現に加えて、造血幹細胞を静止期に保つIL10、CXCL12などのシグナルパスウェイが活性化されていることが明らかになった。また、免疫抑制療法によって改善した別の再不貧12症例に対するエクソームシーケンシングでは、骨髄異形成症候群で検出される遺伝子変異の他に、造血幹細胞を負に制御しているPEG3、SMARCA2などの変異が同定された。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic mutations and clonal hematopoiesis in aplastic anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Townsley D, Sato-Otsubo A, Sato Y, Liu D, Suzuki H, Wu C, Shiraishi Y, Clemente MJ, Kataoka K, Shiozawa Y, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Nagata Y, Katagiri T, Kon A, Sanada M, Scheinberg P, Miyano S, Maciejewski JP, Nakao S, Young NS, Ogawa S.
  • 雑誌名: N Eng J Med 巻: -
  • NAID: 120005623244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of HLA-B*40:02-restricted T cells possessing cytotoxic and suppressive functions against hematopoietic progenitor cells from a patient with severe aplastic anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaguma Y, Akatsuka Y, Hosokawa K, Maruyama H, Okamoto A, Katagiri T, Shiraishi K, Murayama Y, Tsuzuki-Iba S, Mizutani Y, Nishii C, Yamamoto N, Demachi-Okamura A, Kuzushima K, Ogawa S, Emi N, Nakao S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib for bronchiolitis obliterans after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Waseda Y, Kimura H, Takato H, Ohata K, Kondo Y, Kasahara K, Nakao S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent molecular remission of refractory acute myeloid leukemia with inv(16)(p13.1q22) in an elderly patient induced by cytarabine ocfosfate hydrate. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arahata M, Shimizu Y, Asakura H, Nakao S.
  • 雑誌名: J Hematol Oncol 巻: - 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1186/s13045-014-0100-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paraptosis cell death induction by the thiamine analog benfotiamine in leukemia cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimori N, Espinoza JL, Trung LQ, Takami A, Kondo Y, An DT, Sasaki M, Wakayama T, Nakao S.
  • 雑誌名: PloS One 巻: - 号: 4 ページ: e0120709-e0120709
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased glycosylphosphatidylinositol-anchored protein-deficient granulocytes define a benign subset of bone marrow failures in patients with trisomy 8. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Sugimori N, Katagiri T, Sasaki Y, Saito C, Seiki Y, Mochizuki K, Yamazaki H, Takami A, Nakao S.
  • 雑誌名: Eur J Haemat 巻: 18 号: 3 ページ: 230-238
  • DOI: 10.1111/ejh.12484
  • NAID: 120005661927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relative incidences and outcomes of Clostridium difficile infection following transplantation of unrelated cord blood, unrelated bone marrow, and related peripheral blood in adult patients: a single institute study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Takami A, Tsuji M, Araoka H, Ishiwata K, Takagi S, Yamamoto H, Asano-Mori Y, Matsuno N, Uchida N, Masuoka K, Wake A, Makino S, Yoneyama A, Nakao S, Taniguchi S.
  • 雑誌名: Transp Infectious Dis 巻: 16 号: 3 ページ: 412-420
  • DOI: 10.1111/tid.12224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful hyperbaric oxygen therapy for refractory BK virus-associated hemorrhagic cystitis after cord blood transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Yamazaki H, Nakamura T, Yoroidaka T, Imi T, Shima Y, Ohata K, Takamatsu H, Kotani T, Kondo Y, Takami A, Nakao S.
  • 雑誌名: Transp Infectious Dis 巻: 16 号: 5 ページ: 843-846
  • DOI: 10.1111/tid.12266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Hematopoiesis in Patients with Acquired Aplastic Anemia Is Supported By a Limited Number of CXCR4(-) Cells at the Common Myeloid Progenitor Level (2014)
  • 著者名/発表者名: Takamasa Katagiri, PhD*,1, Atsuo Kasada, MD*,2, Kana Motomiya, MD*,3, Yoshitaka Zaimoku, MD*,3, An T. T. Dao, MD*,3, Hiroyuki Maruyama, MD*,3, Ken Ishiyama, MD, PhD*,3, Shigeki Ohtake, MD PhD1, Atsushi Hirao, MD2, and Shinji Nakao, MD PhD
  • 学会等名: The American Society of Hematology 56th Annual Meeting
  • 発表場所: Francisco, California, USA.
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] IncreasedHigh gene expression of Nr4A family in bone marrow T cells is associated with rapid response after ISTto cyclosoporine in the patients with non-severeearly stage acuired aplastic anemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Takumi Nishiuchi, Takamasa Katagiri, Chizuru Saito, Hiroyuki Maruyama, Naomi Sugimori, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第55回アメリカ血液学会年次集会
  • 発表場所: Ernest N.Morial Convention Center,New Orleans,LA USA