モルフォリーノの特異的遺伝子発現抑制を介した先天性大脳白質形成不全症の治療研究

• 研究課題/領域番号: 25670485
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 井上 健 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第二部, 室長 (30392418)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: トランスレーショナルリサーチ / 脳神経疾患 / アンチセンス / 発現抑制 / 治療法開発 / トランスレーショナルリサーチレーショナルリサーチ / 発現制御

研究成果の概要

Pelizaeus-Merzbacher病は、中枢神経系の髄鞘形成不全を特徴とする小児神経難病である。最も頻度の高い変異であるPLP1重複は、過剰遺伝子発現がその病態と考えられるが、現在有効な治療法はない。そこで、本研究ではPLP1重複変異に対する治療法を開発するために、合成核酸様物質モルフォリーノによるPLP1遺伝子の特異的発現抑制を用いたアンチセンス療法の開発を試みた。特異的遺伝子発現抑制効果のある修飾モルフォリーノを設計・合成し、生後のPLP1トランスジェニックマウスの脳室内および脳実質内への投与実験を行った。モルフォリーノの脳組織毒性が明らかとなり、本治療法開発は困難と判断した。

研究成果

• [雑誌論文] The magnetic resonance imaging spectrum of Pelizaeus-Merzbacher disease: A multicenter study of 19 patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sumida K, Inoue K, Takanashi JI, Sasaki M, Watanabe K, Suzuki M, Kurahashi H, Omata T, Tanaka M, Yokochi K, Iio J, Iyoda K, Kurokawa T, Matsuo M, Sato T, Iwaki A, Osaka H, Kurosawa K, Yamamoto T, Matsumoto N, Maikusa N, Mastuda H, Sato N
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: in press 号: 6 ページ: 571-80
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A splicing mutation of proteolipid protein 1 in Pelizaeus-Merzbacher disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omata T, Nagai J, Shimbo H, Koizume S, Miyagi Y, Kurosawa K, Yamashita S, Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 38 号: 6 ページ: 581-584
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.12.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Additive dominant effect of a SOX10 mutation underlies a complex phenotype of PCWH (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Inoue N, Inoue YU, Nakamura S, Matsuda Y, Inagaki M, Okubo T, Asami J, Terakawa YW, Kohsaka S, Goto Y, Akazawa C, Inoue T, Inoue K
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: In Press ページ: 1-14
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2015.04.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology and emerging therapeutic strategies in Pelizaeus-Merzbacher Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: Expert Opinion on Orphan Drugs. 巻: 3 号: 12 ページ: 1447-1458
  • DOI: 10.1517/21678707.2015.1106315
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Attenuation of endoplasmic reticulum stress in Pelizaeus-Merzbacher disease by an anti-malaria drug, chloroquine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimura T, Numata Y, Nakamura S, Hirano E, Gotoh L, Goto YI, Urushitani M, Inoue K.
  • 雑誌名: Exp Biol Med 巻: 239 号: 4 ページ: 489-501
  • DOI: 10.1177/1535370213520108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidemiological, clinical, and genetic landscapes of hypomyelinating leukodystrophies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Numata Y, Gotoh L, Iwaki A, Kurosawa K, Takanashi J, Deguchi K, Yamamoto T, Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 261(4) 号: 4 ページ: 752-758
  • DOI: 10.1007/s00415-014-7263-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ER Stress in Dysmyelination of Pelizaeus-Merzbacher Disease with PLP1 Missense Mutations Shown by iPSC-Derived Oligodendrocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Numasawa-Kuroiwa Y, Okada Y, Shibata S, Kishi N, Akamatsu W, Shoji M, Nakanishi A, Oyama M, Oasaka H, Inoue K, Takahashi K, Yamanaka S, Kosaki K, Takahashi T, Okano H
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 2 号: 5 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLC16A2 mutations in two Japanese patients with Allan–Herndon–Dudley syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Shimojima K, Umemura A, Uematsu M, Nakayama T, Inoue K.
  • 雑誌名: HumGenVar 巻: 1 号: 1 ページ: 14010-14010
  • DOI: 10.1038/hgv.2014.10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three new PLP1 splicing mutations demonstrate pathogenic and phenotypic diversity of Pelizaeus-Merzbacher disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lassuthova P, Zaliova M, Inoue K, Haberlova J, Sixtova K, Sakmaryova I,Paderova K, Mazanec R, Zamecnik J, Siskova D, Garbern J, Seeman P.
  • 雑誌名: J Child Neurol 巻: 0 号: 7 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1177/0883073813492387
  • 査読あり
• [雑誌論文] GJC2 promoter mutations causing Pelizaeus-Merzbacher-like disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gotoh L, Inoue K, Helman G, Mora S, Maski K, Soul JS, Bloom M, Evans SH, Goto Y, Caldovic L, Hobson GM, Vanderver A.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab. 巻: 111 号: 3 ページ: 393-8
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial PLP1 deletion causing X-linked dominant spastic paraplegia type 2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsufuji M, Osaka H, Gotoh L, Shimbo H, Takashima S, Inoue K
  • 雑誌名: Pediatric Neurology 巻: 49 号: 6 ページ: 477-81
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different patterns of cerebellar abnormality and hypomyelination between POLR3A and POLR3B mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: 98. Takanashi JI, Osaka H, Saitsu H, Sasaki M, Mori H, Shibayama H, Tanaka M,
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: May 3 号: 3 ページ: 259-263
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性大脳白質形成不全症：ゲノム解析から診断、治療への取り組み (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上 健，岩城明子，黒澤健司，高梨潤一，出口貴美子，山本俊至，小坂 仁
  • 雑誌名: 脳と発達 巻: 45 ページ: 122-126
  • NAID: 10031156273
  • 査読あり
• [学会発表] Seeking drugs for Pelizaeus-Merzbacher disease using drug repositioning approach targeting a novel cellular pathology. (2015)
  • 著者名/発表者名: K Inoue, P.R. Mangalika, A Nishizawa, H Li, Y Numata, S Nakamura, T Morimura, H Saya, Y Goto.
  • 学会等名: The 65th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore Convention Center, Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] 既存薬ドラッグ・リポジショニングによるPelizaeus-Merzbacher病の治療候補薬の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、マンガリイ・プリアンティ、西澤絢子、李珩、沼田有里佳、中村祥子、守村敏史、佐谷秀行、後藤雄一
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大阪（帝国ホテル大阪）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] PLP1点変異の新規分子病態を標的としたドラッグ・リポジショニングによるPelizaeus-Merzbacher病の治療法開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、マンガリイ・プリアンティ、沼田有里佳、中村祥子、守村敏史、佐谷秀行、後藤雄一
  • 学会等名: 第59回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京（タワーホール船堀）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] dditive toxicity of SOX10 mutation underlies a complex neurological phenotype of PCWH (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Ito Y, Inoue N, Inoue YU, Nakamura S, Matsuda Y, Inagaki M, Ohkubo T, Asami J, Terakawa YW, Kohsaka S, Goto Y, Akazawa C, Inoue T.
  • 学会等名: The 64th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] bronx waltzerマウス変異遺伝子Srrm4の脳内発現とGABAergic interneuronへの影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白川 由佳、泉 仁美、中村 祥子、井上 健、後藤 雄一、稲垣 真澄
  • 学会等名: 第37回神経科学会大会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] PLP1 missense mutations impair subcellular organelle dynamics that impact clinical severity of Pelizaeus-Merzbacher disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Numata Y, Morimura T, Nakamura S, Goto Y
  • 学会等名: 20th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience
  • 発表場所: Hilton Montreal Bonaventure, Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-24
• [学会発表] Abnormal neuronal migration with ischemic brain injury in extremely preterm infants underlies subsequent cognitive impairment. (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Deguchi , K Kubo, K Nakajima K. Inoue.
  • 学会等名: 20th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience
  • 発表場所: Hilton Montreal Bonaventure, Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-24
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher-like病：GJC2遺伝子の新規プロモーター変異とその分子病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、後藤玲央、Helman G, Mora S, Maski K, Soul JS, Bloom M, Evans SH, 後藤雄一, Caldovic L, Hobson GM, Vanderver A.
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 浜松（アクトシティ浜松）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [学会発表] Preclinical studies for the treatment of Pelizaeus-Merzbacher disease with clinically applicable compounds, curumin and chloroquine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Morimura T, Numata Y, Yu L-H, Gotoh L, Yamamoto R, Inoue N, Antalfy B, Deguchi K, Osaka H, Goto Y.
  • 学会等名: 23rd Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Barcelona, Spain（Fira de Barcelona）
• [学会発表] Abnormal neuronal migration with ischaemic brain injuries may cause cognitive dysfunction in extremely preterm infants. (2013)
  • 著者名/発表者名: Deguchi K, Kubo K, Armstrong D, Nakajima K, Inoue K.
  • 学会等名: 23rd Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Barcelona, Spain（Fira de Barcelona）
• [学会発表] Brain N-acetylaspartate is Increased in mouse models of Pelizaeus-Merzbacher disease: implication for human imaging findings. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Itoh Y, Saito S, Aoki I, Barkovich J, Takanashi J.
  • 学会等名: 62rd Annual meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Boston, USA（Boston Convention & Exhibition Center）
• [学会発表] More than ER stress: molecular mechanism for misfolded PLP1 that impacts subcellular dynamics and clinical severity of Pelizaeus-Merzbacher disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata Y, Morimura T, Nakamura S, Hirano E, Kure S, Goto Y, Inoue K.
  • 学会等名: 62rd Annual meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Boston, USA（Boston Convention & Exhibition Center）
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の脳MRI画像データベース構築への取り組み
  • 著者名/発表者名: 井上 健、高梨潤一、小坂 仁、佐藤典子
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分（大分オアシスタワーホテル）
• [学会発表] Pelizaeus-Merzbacher病の細胞内分子病態：小胞体ストレスとシャペロンダイナミクス
  • 著者名/発表者名: 沼田有里佳、呉繁夫、後藤雄一、井上健
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分（大分オアシスタワーホテル）