蛋白質リン酸化特性の網羅的解析による大腸がんの病態解明と制御への応用

• 研究課題/領域番号: 25670572
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 源 利成 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50239323)
• 連携研究者: 杉山 直幸 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科, 特任講師 (50545704)
• 研究協力者: 堂本 貴寛
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 大腸がん / 蛋白質リン酸化 / GSK3β

研究成果の概要

グリコーゲン合成酵素キナーゼ（GSK）3βの大腸がん促進作用のメカニズムを蛋白質リン酸化特性の視点から探究した．GSK3β阻害によりがん細胞でリン酸化レベルが変化する蛋白質群を，リン酸化プロテオームとメタボローム解析により統合的に検討した．その結果，糖代謝を触媒する酵素A（仮称）がGSK3βによりがん細胞でリン酸化されることを見出した．したがって，GSK3βは酵素Aのリン酸化と不活性化によるがん固有の糖代謝を介してがん促進的に作用し，GSK3β阻害によるがん治療効果が蛋白質リン酸化の修飾に立脚すると考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Glycogen synthase kinase 3β sustains invasion of glioblastoma via the focal adhesion kinase, Rac1 and c-Jun N-terminal kinase-mediated pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chikano Y, Domoto T, Furuta T, Sabit H, Kitano-Tamura A, Ilya V. Pyko, Takino T, Sai Y, Hayashi Y, Sato H, Miyamoto K, Nakada M, MinamotoT.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 14 号: 2 ページ: 564-574
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF-a/TNFR1 signaling promotes gastric tumorigenesis through induction of Noxo1 and Gna14 in tumor cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Ishikawa T, Yoshida GJ, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 29 ページ: 3820-3829
  • DOI: 10.1038/onc.2013.356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lineage-specific RUNX3 hypomethylation marks the preneoplastic immune component of gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurklu B, Minamoto T, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 2856-66
  • DOI: 10.1038/onc.2014.233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection and characterization of oncogene mutations in preneoplastic and early neoplastic lesions (2014)
  • 著者名/発表者名: Minamoto T.
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1105 ページ: 381-398
  • DOI: 10.1007/978-1-62703-739-6_29
  • NAID: 120000813359
  • ISBN: 9781627037389, 9781627037396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of angiopoietin 2 attenuates lumen formation of tumor associated vessels in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki R et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 43 号: 5 ページ: 1447-55
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen synthase kinase 3β inhibition sensitizes human glioblastoma cells to temozolomide by affecting O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation via c-Myc signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Pyko IV, Nakada M, Sabit H, Teng L, Furuyama N, Hayashi Y, Kawakami K, Minamoto T, Fedulau AS, Hamada J
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 号: 10 ページ: 2206-2217
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt182
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/shuyoseigyo/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant glycogen synthase kinase 3β is involved in pancreatic cancer cell invasion and resistance to therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitano A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 2 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055289
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/shuyoseigyo/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Can population differences in chemotherapy outcomes be inferred from differences in pharmacogenetic frequencies? (2012)
  • 著者名/発表者名: Loh M, Kawakami K, Minamoto T, et al
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 巻: (in press) 号: 5 ページ: 423-429
  • DOI: 10.1038/tpj.2012.26
  • 査読あり
• [学会発表] Glycogen synthase kinase 3β sustains invasion of glioblastoma via the focal adhesion kinase, Rac1 and JNK-mediated pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Domoto T, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] Glycogen synthase kinase 3β inhibition sensitizes human glioblastoma cells to temozolomide by affecting O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation via c-Myc signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Pyko IV, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] Identification of secretory protein responsible for GEM-induced EMT in pancreatic cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki T, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] 大腸がんにおけるGSK3β制御性miRNAの発現と病態との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木規雄，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] 既存薬転用による膠芽腫のGSK3β標的療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古田拓也，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: シェラトン・グランデ・トウキョウベイ・ホテル，千葉浦安
  • 年月日: 2014-11-30 – 2014-12-02
• [学会発表] GSK3β inhibitory drugs attenuate invasion of glioblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuta T, Minamoto T, et al.
  • 学会等名: 19th Annual Scientific Meeting and Education Day of the Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Loews Hotel South Beach, Miami, Florida, U. S. A.
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Identification of the GSK3β-mediated secretory protein responsible for chemotherapy-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) in pancreatic cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki T, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: The 8th International Conference of the International Society of Gastroenterological Carcinogenesis
  • 発表場所: Hotel Nikko Fukuoka, Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [学会発表] Expression and clinical relevance of CRD-BP in colorectal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: The 8th International Conference of the International Society of Gastroenterological Carcinogenesis
  • 発表場所: Hotel Nikko Fukuoka, Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [学会発表] GSK3β阻害医薬品の膠芽腫浸潤抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古田拓也，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第73回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪，東京
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [学会発表] Involvement of GSK3β in aberrant glucose metabolism in colon cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Domoto T, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Repurposing of the GSK3β-inhibiting drugs for treatment of gastrointestinal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Gemcitabine triggers epithelial-mesenchymal transition (EMT)-like change and enhances cell motility in pancreatic cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki T, et al., Minamoto T.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] GSK3β阻害作用を持つ医薬品のリポジショニングによる進行膵癌の新規治療法開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 島崎猛夫，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場，福岡
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [学会発表] 大腸がんの糖代謝におけるGSK3βの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第2回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京理科大学葛飾キャンパス，東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] Molecular targeted therapy for osteosarcoma using glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimozaki S, Minamoto T, et al.
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2014
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, Illinois, U. S. A.
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03
• [学会発表] Phase I clinical trial of the combination therapy using gemcitabine and GSK3b inhibiting drugs for gemcitabine-resistant advanced pancreatic cancer patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki T, Minamoto T, et al.
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW) 2014
  • 発表場所: McCormick Place Convention Center, Chicago, Illinois, U. S. A.
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [学会発表] GSK3β in cancer cell metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Minamoto
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2014 & Symposium on Drug Discovery in Academics
  • 発表場所: 金沢エクセルホテル東急，金沢
  • 招待講演
• [学会発表] Inhibition of GSK3β rectifies aberrant glucose metabolism in colon cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahairo Domoto, et al, Toshinari Minamoto
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2014 & Symposium on Drug Discovery in Academics
  • 発表場所: 金沢エクセルホテル東急，金沢
• [学会発表] Therapeutic effect of the cocktail of GSK3β-inhibiting drugs against colon cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Hirose, et al, Toshinari Minamoto
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2014 & Symposium on Drug Discovery in Academics
  • 発表場所: 金沢エクセルホテル東急，金沢
• [学会発表] GSK3β is an emerging therapeutic target in pancreatic cancer: its implication for cancer cell migration and invasion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeo Shimasaki, Toshinari Minamoto, et al.
  • 学会等名: DDW 2013
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL, U.S.A.
• [学会発表] GSK3β阻害作用を有する既存薬剤を用いた再発膠芽腫の免疫組織学的検討． (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮下勝吉，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍病理学会
  • 発表場所: FKC Hall国際ファッションセンター，東京
• [学会発表] GSK3βを標的治療とした既存医薬品による膵がんの新規治療． (2013)
  • 著者名/発表者名: 島崎猛夫，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第44回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター，仙台
• [学会発表] 大腸がんの糖代謝経路におけるGSK3βの機能解析． (2013)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
• [学会発表] DNAメチル化パターンからみた大腸がんの特徴． (2013)
  • 著者名/発表者名: 小竹優範，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
• [学会発表] 既存医薬品を用いたGSK3β阻害による大腸がん治療法の開発． (2013)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬まゆみ，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
• [学会発表] 大腸癌における核膜孔複合体因子とβ-cateninの相互作用と機能解析． (2013)
  • 著者名/発表者名: 藻寄 茜，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂，金沢
• [学会発表] 大腸がん細胞の糖代謝特性におけるGSK3βの病的作用． (2013)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
• [学会発表] GSK3β阻害による膠芽腫のテモゾロミド増感作用とc-mycシグナルを介したMGMTプロモーターメチル化促進効果． (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
• [学会発表] GSK3β阻害作用を有する医薬品の大腸がんに対する治療効果． (2013)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬まゆみ，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
• [学会発表] 多機能キナーゼGSK3βを標的とした膠芽腫治療の基礎と臨床． (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田光俊，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
• [学会発表] GSK3β阻害作用を有する既存薬剤を用いた再発膠芽腫治療の第I・II相臨床試験における患者背景とバイオマーカーに関する検討． (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮下勝吉，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
• [学会発表] 膠芽腫マウスモデルに対する既存のGSK3β阻害医薬品の効果． (2013)
  • 著者名/発表者名: 古田拓也，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第72回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜
• [学会発表] 骨肉腫に対するGSK-3β阻害薬を用いた分子標的治療． (2013)
  • 著者名/発表者名: 下﨑真吾，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場，幕張，千葉
• [学会発表] GSK3βを標的とする骨肉腫の新規治療法の可能性． (2013)
  • 著者名/発表者名: 下﨑真吾，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館，京都
• [学会発表] Targeting GSK3β in colorectal and refractory cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshinari Minamoto.
  • 学会等名: 7th Conference of the International Society of Gastroenterological Carcinogenesis
  • 発表場所: University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, U.S.A.
  • 招待講演
• [学会発表] Glycogen synthase kinase 3β promotes glioma invasion via FAK/Rac1/JNK/MMP pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsutoshi Nakada, Toshinari Minamoto, et al.
  • 学会等名: 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology & 18th Annual Meeting of the Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Marriott Marquis Hotel, San Francisco, California, U.S.A.
• [学会発表] 再発膠芽腫にGSK3β阻害作用を有する薬剤を用いた第I・II相臨床試験． (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮下勝吉，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: フェニックス・シーガイアリゾート，宮崎
• [学会発表] 膠芽腫細胞株に対するGSK3β阻害医薬品の効果解析． (2013)
  • 著者名/発表者名: 古田拓也，源 利成，ほか．
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: フェニックス・シーガイアリゾート，宮崎
• [学会発表] DNAメチル化パターンからみた大腸がんの特徴．
  • 著者名/発表者名: 小竹優範，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第79回大腸癌研究会
  • 発表場所: 梅田スカイビル，大阪
• [学会発表] 大腸癌におけるβ-cateninの転写標的CRD-BPの発現と臨床病理学的因子との比較検討．
  • 著者名/発表者名: 富田泰斗，ほか，源 利成．
  • 学会等名: 第79回大腸癌研究会
  • 発表場所: 梅田スカイビル，大阪