心筋傷害分子としての細胞外ヒストンの基礎研究と臨床展開

• 研究課題/領域番号: 25670763
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 伊藤 隆史 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 特任講師 (20381171)
• 研究分担者: 丸山 征郎 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282)
• 連携研究者: 中原 真由美 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (90707514) ; 川原 幸一 大阪工業大学, 工学部生命工学科, 特任教授 (10381170)
• 研究協力者: 永里 朋香 藤森工業株式会社 ; 山田 晋吾 株式会社シノテスト
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 敗血症 / 免疫学 / 病理学 / ヒストン

研究概要

敗血症患者の血中ヒストン濃度を測定したところ、健常人と比べて有意に高かった。マウスの血中にヒストンを投与して、重症敗血症患者と同程度まで血中ヒストン濃度を上昇させると、心電図検査、心エコー検査、血液検査にて、心筋傷害の所見を認めた。敗血症に伴う血液凝固異常の治療薬として臨床応用されている遺伝子組換え型トロンボモジュリン製剤をマウスに投与すると、ヒストンによる心筋傷害を軽減し、生存率を改善することができた。以上のことから、敗血症の際に血中濃度が上昇するヒストンは、心筋傷害因子として作用する可能性が示唆され、遺伝子組換え型トロンボモジュリン製剤によってそれを軽減しうる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Toxic effects of extracellular histones and their neutralization by vitreous in retinal detachment (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawano H, Ito T, Yamada S, Hashiguchi T, Maruyama I, Hisatomi T, Nakamura M, Sakamoto T
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 94(5) ページ: 569-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] トロンボモジュリンの基礎 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 25(1) ページ: 55-60
  • NAID: 130003393340
• [雑誌論文] Toxic effects of extracellular histones and their neutralization by vitreous in retinal detachment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawano H, Ito T, Yamada S, Hashiguchi T, Maruyama I, Hisatomi T, Nakamura M, Sakamoto T.
  • 雑誌名: Laboratory Investigations 巻: 94(5) 号: 5 ページ: 569-585
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.46
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant Thrombomodulin Protects Mice against Histone-Induced Lethal Thromboembolism (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M, Ito T, Kawahara K, Yamamoto M, Nagasato T, Shrestha B, Yamada S, Miyauchi T, Higuchi K, Takenaka T, Yasuda T, Matsunaga A, Kakihana Y, Hashiguchi T, Kanmura Y, Maruyama I
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(9)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant thrombomodulin protects mice against histone-induced lethal thromboembolism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakahara M, Ito T, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(9) 号: 9 ページ: 75961-75961
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075961
  • 査読あり
• [学会発表] 血栓と免疫、そして、その制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 学会等名: 第41回日本集中治療医学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Massive thrombosis evoked by extracellular histones : Is it DIC? (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ito, Mayumi Nakahara, and Ikuro Maruyama
  • 学会等名: 59th Scientific and Standardization Committee Meeting of the ISTH 2013
  • 発表場所: オランダ.
• [学会発表] 炎症に起因する血栓症の病態解明～新規メディエーターとしてのPAMPs・DAMPs～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 学会等名: 第35回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 山形