生体膜微小環境の構造・機能解析のための化学遺伝学研究

• 研究課題/領域番号: 25702048
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 生物分子化学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西村 慎一 京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30415260)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 25,220千円 (直接経費: 19,400千円、間接経費: 5,820千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2014年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2013年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 天然物化学 / 生体膜 / 脂質 / 化学遺伝学

研究成果の概要

微生物や植物、動物からは 50 万を超える天然有機化合物（以下、天然物）が報告されている。それらの一部は、特異性の高い生物活性を活かして医薬や農薬、研究試薬の貴重なリソースとなり、その複雑な化学構造は有機合成化学や生合成研究の発展を牽引してきた。本研究ではこのような天然物から、生体膜の構成成分である脂質に作用するものを探索し、その作用機序解析を通して膜脂質の機能解析研究を推進してきた。また、新しい天然物の探索方法の開発と、抗真菌剤の効果的な利用につながる膜脂質の局在制御に関する知見を取得した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Florida(米国)
• [国際共同研究] University of Cambridge(英国)
• [国際共同研究] Universidad de Salamanca(Spain)
• [国際共同研究] Northwestern University/University of Florida(米国)
• [国際共同研究] Universidad de Salamanca(Spain)
• [国際共同研究] University of Cambridge(英国)
• [雑誌論文] Tetherin is an exosomal tether. (2016)
  • 著者名/発表者名: Edgar, J.R., Manna, P.T., Nishimura, S., Banting, G. & Robinson, M.S.
  • 雑誌名: eLife 巻: 5
  • DOI: 10.7554/elife.17180
  • NAID: 120005997859
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sterol-dependent membrane association of the marine sponge-derived bicyclic peptide Theonellamide A as examined by 1H NMR (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimberly Cornelio, Rafael Atillo Espiritu, Yasuto Todokoro, Shinya Hanashima, Masanao Kinoshita, Nobuaki Matsumori, Michio Murata, Shinichi Nishimura, Hideaki Kakeya, Minoru Yoshida, Shigeki Matsunaga
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 21 ページ: 5235-5242
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery and Total Synthesis of Streptoaminals: Antimicrobial [5,5]-Spirohemiaminals from the Combined-Culture of Streptomyces nigrescens and Tsukamurella pulmonis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama R, Nishimura S, Ozaki T, Asamizu S, Onaka H, Kakeya H.
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl. 巻: 55(35) 号: 35 ページ: 10278-10282
  • DOI: 10.1002/anie.201604126
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stereochemical assignment and biological evaluation of BE-14106 unveils the importance of one acetate unit for the antifungal activity of polyene macrolactams (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K.; Sugiyama, R.; Nishimura, S.; Ishikawa, N.; Arai, M. A.; Ishibashi, M.; Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 79 号: 7 ページ: 1877-1880
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.6b00250
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Asymmetric total synthesis of heronamides A-C: stereochemical confirmation and impact of long-range stereochemical communication on the biological activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanoh, N., Itoh, S., Fujita, K., Sakanishi, K., Sugiyama, R., Terajima, Y., Iwabuchi, Y., Nishimura, S. & Kakeya, H.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 22 号: 25 ページ: 8586-8595
  • DOI: 10.1002/chem.201600569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marine sponge cyclic peptide theonellamide A disrupts lipid bilayer integrity without forming distinct membrane pores. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Espiritu, R. A., Cornelio, K., Kinoshita, M., Matsumori, N., Murata, M., Nishimura, S., Kakeya, H., Yoshida, M. & Matsunaga, S.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1858 号: 6 ページ: 1373-1379
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.03.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Susceptibility of outer hair cells to cholesterol chelator 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine is prestin-dependent (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoe Takahashi, Kazuaki Homma, Yingjie Zhou, Shinichi Nishimura, Chongwen Duan, Jessie Chen, Aisha Ahmad, Mary Ann Cheatham & Jing Zheng
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 21973-21973
  • DOI: 10.1038/srep21973
  • NAID: 120005818274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vivo Linking of Membrane Lipids and the Anion Transporter Band 3 with Thiourea-modified Amphiphilic Lipid Probes (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Moriyama, Naohiro Katagiri, Shinichi Nishimura, Nobuaki Takahashi & Hideaki Kakeya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 17427-17427
  • DOI: 10.1038/srep17427
  • NAID: 120005708010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines, New Membrane-Interacting Lipophilic Metabolites Produced by Combined Culture of Streptomyces nigrescens and Tsukamurella pulmonis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama R, Nishimura S, Ozaki T, Asamizu S, Onaka H, Kakeya H.
  • 雑誌名: Org Lett. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1918-1921
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00607
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 生体膜微小環境への挑戦：膜ステロールに作用する海洋天然物セオネラミド (2015)
  • 著者名/発表者名: 西村慎一, 掛谷秀昭
  • 雑誌名: CSJカレントレビュー「生物活性分子のケミカルバイオロジー」 巻: 19 ページ: 102-108
• [雑誌論文] Balance of exocytosis and endocytosis determines the efficiency of sterol-targeting antibiotics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Tokukura, M., Ochi, J., Yoshida, M. & Kakeya H.
  • 雑誌名: Chem. Biol. 巻: 21 号: 12 ページ: 1690-1699
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2014.10.014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure and biological activity of 8-deoxyheronamide C from a marine-derived Streptomyces sp.: heronamides target saturated hydrocarbon chains in lipid membranes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, R., Nishimura, S., Matsumori, N., Tsunematsu, Y., Hattori, A. & Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 136 号: 14 ページ: 5209-5212
  • DOI: 10.1021/ja500128u
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis of the proposed structure of heronamide C (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Sakanishi, S. Itoh, R. Sugiyama, S. Nishimura, H. Kakeya, Y. Iwabuchi, N. Kanoh
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: なし 号: 7 ページ: 1376-1380
  • DOI: 10.1002/ejoc.201301487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of cholesterol-rich membrane domains with fluorescently-labeled theonellamides. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Ishii, K., Iwamoto, K., Matsunaga, S., Ohno-Iwashita, Y., Sato, S. B., Kakeya, H., Kobayashi, T. & Yoshida, M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 号: 12 ページ: e83716-e83716
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between the marine sponge cyclic peptide theonellamide A and sterols in lipid bilayers as viewed by surface plasmon resonance and solid state 2H NMR. (2013)
  • 著者名/発表者名: Espiritu, R. A., Matsumori, N., Murata, M., Nishimura, S., Kakeya, H., Matsunaga, S. & Yoshida, M.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 52 号: 14 ページ: 2410-2418
  • DOI: 10.1021/bi4000854
  • 査読あり
• [学会発表] 微生物の複合培養で得られる5aTHQとstreptoaminalの構造と機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村慎一, 杉山龍介, 仲谷崇宏, 尾崎太郎, 浅水俊平, 尾仲宏康, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 第21回 天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] 生体膜と相互作用する5aTHQ類の構造活性相関と蛍光プローブ開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲谷崇宏、杉山龍介、西村慎一、掛谷秀昭
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] Strict recognition of membrane lipids by a sea cucumber saponin, holotoxin B (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Ito, A., Kakeya, H.
  • 学会等名: Gordon Research Conference-Marine Natural Products-
  • 発表場所: Ventura, CA, USA
  • 年月日: 2016-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo linking of membrane lipids and membrane proteins using amphiphilic lipid probes (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Moriyama, A., Katagiri, N., Takahashi, N., Kakeya, H.
  • 学会等名: The 8th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences: Biomolecule-Based Medicinal Science: Featuring Mid-Size Drugs
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2016-01-21
  • 国際学会
• [学会発表] 生体膜に着目した天然有機化合物の機能開拓 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村慎一
  • 学会等名: 第4回関西バイオ創薬研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Structure and function of heronamides, polyene macrolactams from marine-derived actinomycetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Sugiyama, R., Fujita, K., Ito, S., Sakanishi, K., Iwabuchi, Y., Kanoh, N., Matsumori, N., Kakeya, H.
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (PACIFICHEM 2015)
  • 発表場所: Honolulu, HA, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Sterol-targeting antibiotics and the balance of membrane trafficking (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Kakeya, H.
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015 (PACIFICHEM 2015)
  • 発表場所: Honolulu, HA, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Abnormal cell wall deposition by heronamides, small molecules targeting phospholipids possessing saturated hydrocarbon chain (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Sugiyama, R., Fujita, K., Kakeya, H
  • 学会等名: Pombe 2105 (8th International Fission Yeast Meeting)
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2015-06-21
  • 国際学会
• [学会発表] Marine natural products targeting cell membrane. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Sugiyama, R., Matsumori, N., Kakeya, H.
  • 学会等名: 3rd Annual Conference of the International Chemical Biology Society
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-19
• [学会発表] Mode of action of heronamides, polyene macrolactams from marine-derived Streptomyces sp. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S.
  • 学会等名: Gordon Research Conference-Marine Natural Products-
  • 発表場所: CA, USA
• [学会発表] 抗生物質が好む生体膜の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西村慎一、徳倉将人、越智純子、吉田稔 & 掛谷秀昭.
  • 学会等名: 第6回北陸合同バイオシンポジウム
  • 発表場所: 石川
• [学会発表] Sterol-rich membrane domains and the balance of membrane traffic (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, S., Tokukura, M., Ochi, J., Yoshida, M. & Kakeya, H.
  • 学会等名: 7th International fission Yeast Meeting
  • 発表場所: London, UK