肺腺がんにおける分子標的治療への耐性機構解明と耐性克服のための治療法開発

• 研究課題/領域番号: 25710015
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 片山 量平 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 主任研究員 (60435542)
• 連携研究者: 西尾 誠人 公益財団法人がん研究会, 有明病院・呼吸器内科, 部長 (00281593) ; 栁谷 典子 公益財団法人がん研究会, 有明病院・呼吸器内科, 医長 (60400785) ; 北園 聡 公益財団法人がん研究会, 有明病院・呼吸器内科, 副医長 (90527863)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円); 2015年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2014年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2013年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
• キーワード: 分子標的薬 / 獲得耐性 / 変異 / チロシンキナーゼ阻害薬 / ALK / 耐性機構 / 遺伝子変異 / ABCトランスポーター / 肺がん / 耐性 / ROS / RET / EGFR / 分子標的治療薬 / ROS1

研究成果の概要

本邦において肺がんは、がんによる死亡原因のトップであり効果的な治療法の開発が喫緊の課題となっている。我々はその中でも約6割を占める肺腺がんに焦点を絞り、臨床応用されているまたは臨床試験中の分子標的薬に対する獲得耐性機構とその克服法の探索を試みた。本研究では既存のがん培養細胞株だけでなく、分子標的治療薬前、および治療後の臨床検体（胸水や生検などの残余検体）を承認されたIRBのもとで使用し、耐性機構の解析を行った。その結果、ALKやROS1融合遺伝子陽性肺がんをはじめ、複数のDriver Oncogene陽性肺がんにおける様々なの新規獲得耐性機構と耐性克服法の同定に複数成功し論文として発表した。

研究成果

• [雑誌論文] P-glycoprotein mediates ceritinib resistance in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katayama R*, Sakashita T, Yanagitani N, Ninomiya H, Horiike A, Friboulet L, Gainor JF, Motoi N, Dobashi A, Sakata S, Tambo Y, Kitazono S, Sato S, Koike S, Iafrate AJ, Mino-Kenudson M, Ishikawa Y, Shaw AT, Engelman JA, Takeuchi K, Nishio M*, Fujita N*
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 3 ページ: 54-66
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crizotinib Resensitization by the Lorlatinib ALK L1198F Resistance Mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, Gainor JF, Bergqvist S, Brooun A, Burke BJ, Deng YL, Liu W, Dardaei L, Frias RL, Schultz KR, Logan J, James LP, Smeal T, Timofeevski S, Katayama R, Iafrate AJ, Le L, McTigue M, Getz G, Johnson TW, Engelman JA.
  • 雑誌名: New Engl J Med 巻: 374 号: 1 ページ: 54-61
  • DOI: 10.1056/nejmoa1508887
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, Engstrom LD, Li Q, West M, Tang RW, Wang H, Tsaparikos K, Wang J, Timofeevski S, Katayama R, Dinh DM, Lam H, Lam JL, Yamazaki S, Hu W, Patel B, Bezwada D, Frias RL, Lifshits E, Mahmood S, Gainor JF, Affolter T, Lappin PB, Jain RK, Johnson TW, Shaw AT, Fantin VR, Smeal T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 28 号: 1 ページ: 70-81
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2015.05.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer: a paradigm for precision cancer medicine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katayama R*, Lovly CM, Shaw AT
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 21 号: 10 ページ: 2227-2235
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-2791
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RB loss in resistant EGFR mutant lung adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Niederst MJ, Sequist LV, Poirier JT, Mermel CH, Lockerman EL, Garcia AR, Katayama R, Costa C, Ross KN, Moran T, Howe E, Fulton LE, Mulvey HE, Bernardo LA, Mohamoud F, Miyoshi N, VanderLaan PA, Costa DB, Jänne PA, Borger DR, Ramaswamy S, Shioda T, Iafrate AJ, Getz G, Rudin CM, Mino-Kenudson M, Engelman JA.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 6377-6377
  • DOI: 10.1038/ncomms7377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cabozantinib overcomes crizotinib resistance in ROS1 fusion-positive cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katayama R, Kobayashi Y, Friboulet L, Lockerman EL, Koike S, Shaw AT, Engelman JA, Fujita N.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 21 号: 1 ページ: 166-174
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-1385
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Crystal AS, Shaw AT, Sequist LV, Friboulet L, Niederst MJ, Lockerman EL, Frias RL, Gainor JF, Amzallag A, Greninger P, Lee D, Kalsy A, Gomez-Caraballo M, Elamine L, Howe E, Hur W, Lifshits E, Robinson HE, Katayama R, Faber AC, Awad MM, Ramaswamy S, Mino-Kenudson M, Iafrate AJ, Benes CH, Engelman JA.
  • 雑誌名: Science 巻: 346 号: 6216 ページ: 1480-1486
  • DOI: 10.1126/science.1254721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tivantinib (ARQ 197) exhibits antitumor activity by directly interacting with tubulin and overcomes ABC transporter–mediated drug resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aki Aoyama, Ryohei Katayama, Tomoko Oh-hara, Shigeo Sato, Yasushi Okuno and Naoya Fujita
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 巻: 13 号: 12 ページ: 2978-2990
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0462
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the next-generation ALK inhibitor alectinib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Luc Friboulet, Sumie Koike, Elizabeth L. Lockerman, Tahsin M. Khan, Justin F. Gainor, A. John Iafrate, Kengo Takeuchi, Makoto Taiji, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Jeffrey A. Engelman, Alice T. Shaw
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 20 号: 22 ページ: 5686-5696
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-1511
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Friboulet L, Li N, Katayama R, Lee CC, Gainor JF, Crystal AS, Michellys PY, Awad MM, Yanagitani N, Kim S, Pferdekamper AC, Li J, Kasibhatla S, Sun F, Sun X, Hua S, McNamara P, Mahmood S, Lockerman EL, Fujita N, Nishio M, Harris JL, Shaw AT, Engelman JA
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 4 号: 6 ページ: 662-673
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-13-0846
  • 査読あり
• [学会発表] Resistance mechanisms to tyrosine kinase inhibitors in fusion gene positive non-small cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: 米国、マウイ
  • 年月日: 2016-02-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肺がん臨床検体を用いた分子標的薬耐性機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 平成27年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京、学術総合センター
  • 年月日: 2016-02-09
  • 招待講演
• [学会発表] ALK阻害薬耐性の分子基盤（Molecular mechanisms of ALK tyrosine kinase inhibitor resistance.） (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山量平
  • 学会等名: 第56回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2015-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] Novel ceritinib resistance mechanisms: new resistant mutation, fibroblast growth factor receptor 3 overexpression and cMET amplification-mediated ceritinib resistance (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Takuya Sakashita, Noriko Yanagitani, Kengo Takeuchi, Makoto Nishio, Naoya Fujita
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: 米国、ボストン
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Resistance mechanisms to molecular targeted therapy in ALK or ROS1 rearranged non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第５３回 日本癌治療学会総会
  • 発表場所: 京都国際会議場、京都
  • 年月日: 2015-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic strategies and resistance mechanisms in NTRK1 rearranged cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: 布施 美保 ジェーン、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Characterization of the ALK-TKI resistant cells mediated by secondary mutations or bypass pathway activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、坂下卓也、西尾誠人、藤田直也、片山量平
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Molecular mechanisms of the resistance to ALK- or ROS1-TKIs in ALK or ROS1 rearranged non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of the TKI resistance in lung cancer ～TKI-resistance in fusion gene driven lung cancer～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第13回 日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 培養細胞株と患者検体を用いたALK阻害薬耐性機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、小池清恵、西尾誠人、藤田直也
  • 学会等名: 第19回 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル、愛媛
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] Resistance mechanisms to ALK inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Noriko Yanagitani, Sumie Koike, Takuya Sakashita, Satoru Kitazono, Makoto Nishio, Yasushi Okuno, Jeffrey A. Engelman, Alice T. Shaw, Naoya Fujita
  • 学会等名: 第106回 アメリカ癌学会学術総会
  • 発表場所: 米国、フィラデルフィア
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] New mechanisms of acquired resistance to ALK inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 19th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy (JFCR-ISCC)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] Acquired resistance in ALK rearranged NSCLC: Mechanisms of and strategies to overcome resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平，藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] ALK陽性肺がんにおけるAlectinib獲得耐性機構の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小池 清恵，片山 量平，藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ROS1融合遺伝子陽性肺がんにおけるクリゾチニブ耐性機構とその克服法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林 由佳，片山 量平，藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおける新規Ceritinib耐性機構の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂下 卓也，片山 量平，藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Tivantinib (ARQ197) shows antitumor activity by reduced tubulin polymerization and overcomes tubulin binder-resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山 暁，片山 量平，藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Resistance Mechanisms to ALK-TKIs (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic strategies to overcome the crizotinib resistance in ROS1-rearranged lung cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryohai Katayama, Yuka Kobayashi, Sumie Koike, Naoya Fujita
  • 学会等名: 第104回 アメリカ癌学会学術総会（AACR Annual Meeting 2014)
  • 発表場所: サンディエゴ、米国
  • 年月日: 2014-04-06 – 2014-04-09
• [学会発表] Targeting ALK or ROS1 Positive NSCLC: Mechanisms of and Strategies to Overcome Resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama
  • 学会等名: The 29th Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical activity of the ALK inhibitor LDK378 in advanced, ALK-positive NSCLC (2013)
  • 著者名/発表者名: Alice T. Shaw, Ranee Mehra, Dong-Wan Kim, Enriqueta Felip, Laura Q. M. Chow, D. Ross Camidge, Daniel S. W. Tan, Johan Vansteenkiste, Sunil Sharma, Tommaso De Pas, Juergen Wolf, Ryohei Katayama, Yvonne Lau, Meredith Goldwasser, Anthony L. Boral, Jeffrey A. Engelman
  • 学会等名: 2013 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: 米国、シカゴ
• [学会発表] Therapeutic strategies to overcome crizotinib-resistance in NSCLC harboring ALK fusion (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] Cytotoxic Activity of Tivantinib (ARQ197) is not due solely to c-MET inhibition (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山 量平、大原 智子、矢守 隆夫、 藤田 直也
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Identification of the 2nd generation ALK inhibitor-resistance mechanism in NSCLC harboring EML4-ALK (2013)
  • 著者名/発表者名: 小池 清恵、片山 量平、 藤田 直也
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [備考] 【プレスリリース】 ALK陽性肺がんに対する治療薬耐性の原因を発見 ～より効果的な治療法の選択へ道～
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/news/4146.html
• [備考] ALKキナーゼ・ROS1キナーゼ融合遺伝子陽性肺がんの治療薬耐性化機構と克服薬の発見
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/pickup/index.html
• [産業財産権] ＲＥＴ阻害薬耐性癌に対する治療剤 (2014)
  • 発明者名: 矢野聖二、竹内伸司、藤田直也、片山量平
  • 権利者名: 矢野聖二、竹内伸司、藤田直也、片山量平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-31