肝臓における細胞分化の破綻と疾患の発症をつなぐ分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25713014
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 鈴木 淳史 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円); 2015年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2014年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2013年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 肝臓 / 再生 / 癌 / 細胞分化

研究成果の概要

本研究では、肝細胞の分化状態の破綻と疾患の発症をつなぐ分子機構の解明を目指して研究を行った。その結果、肝内胆管がん発症過程において、肝細胞から胆管上皮細胞への運命転換に必要なNotchシグナル活性化機序の解明に成功した。また、慢性的な肝障害によって門脈周囲に生じる肝前駆細胞が、肝細胞や胆管上皮細胞だけでなく、筋線維芽細胞への分化能も有し、p53遺伝子を欠損すると、自らが腫瘍を形成するだけでなく、腫瘍形成をサポートする微小環境をも自ら作り出すことを明らかにした。以上の結果は、肝細胞の分化状態の破綻と疾患の発症をつなぐ分子機構の理解を大きく進める成果となった。

研究成果

• [国際共同研究] Universite catholique de Louvain(Belgium)
• [雑誌論文] Suppression of let-7b and miR-125a/b maturation by Lin28b enables maintenance of stem cell properties in hepatoblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y, Terada M, Udono M, Miura S, Yamamoto J, Suzuki A
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press 号: 1 ページ: 245-260
  • DOI: 10.1002/hep.28548
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kupffer cells induce Notch-mediated hepatocyte conversion in a common mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Terada M., Horisawa K., Miura S., Takashima Y., Ohkawa Y., Sekiya S., Matsuda-Ito K., Suzuki A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34691-34691
  • DOI: 10.1038/srep34691
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myofibroblasts derived from hepatic progenitor cells create the tumor microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekiya S., Miura S., Matsuda-Ito K., Suzuki A.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 7 号: 6 ページ: 1130-1139
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.11.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evidence of cell-fate conversion from hepatocytes to cholangiocytes in the injured liver: in vivo genetic lineage-tracing approaches (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 雑誌名: Curr Opin Gastroenterol 巻: 31 号: 3 ページ: 247-251
  • DOI: 10.1097/mog.0000000000000172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver regeneration: a unique and flexible reaction depending on the type of injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 20 号: 2 ページ: 77-84
  • DOI: 10.1111/gtc.12200
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dynamic three-dimensional morphogenesis of intrahepatic bile ducts in mouse liver development (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y., Terada M., Kawabata M., Suzuki A.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61 号: 3 ページ: 1003-1011
  • DOI: 10.1002/hep.27436
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatocytes, rather than cholangiocytes, can be the major source of primitive ductules in the chronically injured mouse liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekiya S. and Suzuki A.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 184 号: 5 ページ: 1468-1478
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.01.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acquisition of lipid metabolic capability in hepatocyte-like cells directly induced from mouse fibroblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura S. and Suzuki A.
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol 巻: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3389/fcell.2014.00043
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Direct reprogramming (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 34 号: 5 ページ: 209-210
  • DOI: 10.2492/inflammregen.34.209
  • NAID: 130004943872
  • ISSN: 1880-8190, 1880-9693
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid cell-fate conversion of mouse fibroblasts into hepatocyte-like cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura S. and Suzuki A.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 34 号: 5 ページ: 211-216
  • DOI: 10.2492/inflammregen.34.211
  • NAID: 130004943873
  • ISSN: 1880-8190, 1880-9693
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription factors interfering with dedifferentiation induce cell type-specific transcriptional profiles. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hikichi T, Matoba R, Ikeda T, Watanabe A, Yamamoto T, Yoshitake S, Tamura-Nakano M, Kimura T, Kamon M, Shimura M, Kawakami K, Okuda A, Okochi H, Inoue T, Suzuki A, Masui S.
  • 雑誌名: Proceeding of the National Academy of Sciences of USA 巻: 110 号: 16 ページ: 6412-6417
  • DOI: 10.1073/pnas.1220200110
  • NAID: 120005244176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of organogenesis and stem cell properties by T-box transcription factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y. and Suzuki A.
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 70 号: 20 ページ: 3929-3945
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1305-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial induction and disease-related conversion of the hepatic fate (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 雑誌名: Curr Opin Genet Dev 巻: 23 号: 5 ページ: 579-584
  • DOI: 10.1016/j.gde.2013.04.006
  • 査読あり
• [学会発表] 肝臓：幹細胞システムの解明に向けて (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] 凝集塊形成によるiHep細胞の成熟化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本純平、鈴木淳史
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] 細胞の運命決定とリプログラミング (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 東京大学・化学生命工学専攻講演会「化学と生命のかけはし」
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Stem cell behavior in liver regeneration and diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子が引き起こす細胞運命の直接転換 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 肝内胆管がんモデルマウスにおいて、クッパー細胞がNotch シグナルを活性化し、肝細胞の分化転換を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺田茉衣子、堀澤健一、三浦静、高島康郎、大川恭之、関谷明香、松田花菜江、鈴木淳史
  • 学会等名: 第23回肝細胞研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる肝細胞の作製とその応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第23回HAB研究機構学術年会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2016-05-26
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of stem cell properties in liver development (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: The 14th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Overexpression of transcription factor Snail induces liver tumor formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Miura S. and Suzuki A.
  • 学会等名: Keystone Symposia “Stem Cells and Regeneration in the Digestive Organs”
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Stem cell systems in the liver (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 学会等名: Keystone Symposia “Stem Cells and Regeneration in the Digestive Organs”
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞運命転換による肝内胆管がんの発症メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 平成27年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-08
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞運命の直接転換 ～皮膚から肝臓をつくる～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 生化若手の会 九州支部 冬のセミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-01-10
  • 招待講演
• [学会発表] 肝内胆管がん発症過程における肝細胞のNotchシグナル活性化機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺田茉衣子、関谷明香、鈴木淳史
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 肝臓の疾患における細胞運命転換のメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Lin28b-mediated microRNA regulation in mouse hepatoblasts (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y., Terada M., Udono M., Suzuki A.
  • 学会等名: The 25th Hot Spring Harbor International Symposium “Cutting Edge of Technical Innovations in Structural and Systems Biology”
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2015-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] A challenge to medical innovation from biological aspects (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week 2015
  • 発表場所: Tsukuba
  • 年月日: 2015-09-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Generation of functional hepatocyte-like cells by direct reprogramming technology (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A.
  • 学会等名: The Second International Meeting for Epithelial Tubulology
  • 発表場所: Hokkaido
  • 年月日: 2015-08-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct reprogrammingによる肝細胞の直接誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] Direct reprogrammingによる肝細胞の直接誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 遺伝子・デリバリー研究会 第15回シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-01
  • 招待講演
• [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる肝細胞の作製とその応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] Direct reprogrammingによる肝細胞の直接誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会シンポジウム「リプログラミングと多能性幹細胞」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] iHep細胞研究から見出された肝細胞分化の新規制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦静、鈴木淳史
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
• [学会発表] ダイレクトリプログラミングによって誘導された肝細胞様細胞の成熟化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本純平、鈴木淳史
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
• [学会発表] Direct reprogrammingによる肝細胞の直接誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第2回細胞凝集研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] 線維芽細胞から肝細胞へのダイレクトリプログラミング (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会「創薬や再生医療の基盤となる「動くクロマチン構造」を追う」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic cell lineage tracing in liver regeneration and cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A.
  • 学会等名: 2014 International Symposium of Materials on Regenerative Medicine (2014 ISOMRM)
  • 発表場所: Tao-Yuan, Taiwan
  • 年月日: 2014-08-27 – 2014-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] 「ダイレクトリプログラミング」の現状と展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓特異的Hhex遺伝子欠失マウス肝臓における嚢胞発生とWntシグナル (2014)
  • 著者名/発表者名: 塩尻信義、上野友也、福地智一、鈴木淳史、山本太一、野口民夫、小池亨
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] iHep細胞研究から見出された肝細胞分化の新規制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦静、関谷明香、鈴木淳史
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] 凝集塊形成によるiHep細胞の成熟化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本純平、関谷明香、鈴木淳史
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] マイクロRNAによる肝芽細胞の増殖制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高島康郎、寺田茉衣子、鈴木淳史
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] 線維芽細胞から肝細胞へのダイレクトリプログラミング (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会 テクニカルシンポジウム２「細胞の運命転換技術と応用」
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of a mouse model capable of visualizing pluripotent cells in Nanog-expressing cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺田茉衣子、関谷明香、鈴木淳史
  • 学会等名: 第12回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] The Lin28/let-7 axis regulates proliferation of hepatoblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: 高島康郎、寺田茉衣子、鈴木淳史
  • 学会等名: 第12回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] Regulation of stem cell properties in liver development (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第47回日本発生生物学会大会シンポジウム「Decoding and Handling the Stem Cell System」
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-05-27 – 2014-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] 「ダイレクトリプログラミング」、その現状と課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] マウス線維芽細胞から肝細胞へのダイレクトリプログラミング (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 奈良
  • 招待講演
• [学会発表] Direct reprogramming of fibroblasts to hepatocyte-like cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 23rd Conference of the Asia Pacific Association for the study of the Liver (APASL Liver Week 2013)
  • 発表場所: Suntec City, Singapore
  • 招待講演
• [学会発表] 特定因子による皮膚細胞から肝細胞への直接転換 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Prospective isolation and in vivo genetic lineage tracing of hepatic oval cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of intrahepatic bile ducts using a high-resolution 3D imaging system (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashima, Y., Kawabata, M., Suzuki, A.
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of the Japanese Society of the Research of Hepatic Cells (JSRH)
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Analysis of hepatic lipid metabolism using iHep cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura, S., Suzuki, A.
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of the Japanese Society of the Research of Hepatic Cells (JSRH)
  • 発表場所: Osaka, Japan
• [学会発表] Artificial induction and disease-related conversion of the hepatic fate (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Suzuki
  • 学会等名: CSHA/ISSCR Joint Meeting on Stem Cells in Science and Medicine
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 招待講演
• [学会発表] Artificial induction and disease-related conversion of the hepatic fate (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Suzuki
  • 学会等名: The 7th International Conference on Cell Therapy
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 招待講演
• [学会発表] マウス線維芽細胞から肝細胞へのダイレクトリプログラミング (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木淳史
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 線維芽細胞以外の細胞を用いた肝細胞への直接転換 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿美弥子、鈴木淳史
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] iHep 細胞を用いた脂質代謝機能の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三浦静、鈴木淳史
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] Innovative Medicine: Basic Research and Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Horisawa K. and Suzuki A.
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer Japan (Tokyo)
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/orgreg/top.html
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/orgreg/index.html