リピート長制御によるトリプレットリピート病の新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25713034
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中森 雅之 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60630233)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2015年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2014年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円); 2013年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: 筋強直性ジストロフィー / ハンチントン病 / トリプレットリピート / リピート不安定性 / 脊髄小脳失調症 / ミスマッチ修復 / 脊髄小脳変性症 / CAGリピート / CTGリピート

研究成果の概要

トリプレットリピート病は3塩基繰り返し配列（リピート）の異常伸長が原因であり、リピートが長いほど重症となる。このリピートは年齢とともにさらに伸長し、症状の進行に寄与している。従って、リピート長を制御することは、治療の観点からも重要となる。今回われわれは、こうしたリピートの伸長機構解明と、リピート長を安定化あるいは短縮させる治療法の開発を目的に研究をおこなった。この結果、リピート病モデル細胞および患者由来iPS細胞を用いて、リピートの伸長に影響を与える因子を同定した。また、リピート長を安定化・短縮させる化合物を見出し、細胞モデルでの効果も実証しており、将来の臨床応用が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] フロリダ大学/ロチェスター大学(米国)
• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
• [国際共同研究] IGBMC(フランス)
• [国際共同研究] アダム・ミツキェヴィチ大学(ポーランド)
• [国際共同研究] フロリダ大学/ロチェスター大学(米国)
• [国際共同研究] IGBMC(フランス)
• [国際共同研究] アダム・ミツキェヴィチ大学(ポーランド)
• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
• [国際共同研究] The Hospital for Sick Children(カナダ)
• [国際共同研究] University of Oregon/University of Florida/Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ of Rochester(米国)
• [国際共同研究] ＩＧＢＭＣ(フランス)
• [国際共同研究] Adam Mickiewicz University(ポーランド)
• [雑誌論文] 総説 筋強直性ジストロフィー研究の進歩-治療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M, Takahashi MP.
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 号: 1 ページ: 61-69
  • DOI: 10.11477/mf.1416200637
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2017-01-01
• [雑誌論文] Myotonic dystrophy type 1 patient-derived iPSCs for the investigation of CTG repeat instability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueki J, Nakamori M, Nakamura M, Nishikawa M, Yoshida Y, Tanaka A, Morizane A, Kamon M, Araki T, Takahashi MP, Watanabe A, Inagaki N, Sakurai H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 42522-42522
  • DOI: 10.1038/srep42522
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal dysfunction can be a common complication in patients with myotonic dystrophy 1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Saito T, Yonemoto N, Nakamori M, Sugiura T, Nakamori A, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 368 ページ: 266-71
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.07.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの新規治療開発の動向と標準的医療の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 85 ページ: 240-6
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 259 ページ: 58-64
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィー治療薬開発の現状と患者登録 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 雑誌名: 難病と在宅ケア 巻: 22 ページ: 9-9
• [雑誌論文] Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, Linke T, Sellier C, Nakamori M, Kino Y,.......Zimmer T, Furling D, Takahashi MP, Charlet-Berguerand N.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 11067-11067
  • DOI: 10.1038/ncomms11067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M, Taylor K, Mochizuki H, Sobczak K, Takahashi MP.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 3 号: 1 ページ: 42-54
  • DOI: 10.1002/acn3.271
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Large expansion of CTG*CAG repeats is exacerbated by MutSbeta in human cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatani R, Nakamori M, Fujimura H, Mochizuki H, Takahashi MP.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 11020-11020
  • DOI: 10.1038/srep11020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biological Efficacy and Toxicity of Diamidines in Myotonic Dystrophy Type 1 Models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Siboni RB, Bodner MJ, Khalifa MM, Docter AG, Choi JY, Nakamori M, Haley MM, Berglund JA.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 58 号: 15 ページ: 5770-80
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00356
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Actinomycin D Specifically Reduces Expanded CUG Repeat RNA in Myotonic Dystrophy Models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Siboni RB, Nakamori M, Wagner SD, Struck AJ, Coonrod LA, Harriott SA, Cass DM, Tanner MK, Berglund JA.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 13 号: 11 ページ: 2386-94
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.11.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 神経変性疾患のRNA創薬は5年以内に成功するか (2015)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 望月秀樹
  • 雑誌名: Frontiers in Parkinson Disease. 巻: 8 ページ: 141-3
• [雑誌論文] Lomofungin and dilomofungin: inhibitors of MBNL1-CUG RNA binding with distinct cellular effects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoskins JW, Ofori LO, Chen CZ, Kumar A, Sobczak K, Nakamori M, Southall N, Patnaik S, Marugan JJ, Zheng W, Austin CP, Disney MD, Miller BL, Thornton CA.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 42 号: 10 ページ: 6591-602
  • DOI: 10.1093/nar/gku275
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Kir3.4 mutation causes Andersen–Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 12 ページ: 1058-64
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simple questionnaire for screening patients with myotonic dystrophy type 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Kimura T, Kokunai Y, Nakamori M, Ogata K, Fujimura H, Takahashi MP, Mochizuki H, and Sakoda S.
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 2 ページ: 97-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの治療開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋正紀, 中森雅之, 望月秀樹.
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 54 ページ: 1077-79
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーにおける筋強直、心臓伝導障害とイオンチャネル異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田智哉、中森雅之、高橋正紀
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 62 ページ: 246-254
• [雑誌論文] Splicing biomarkers of disease severity in myotonic dystrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M, Sobczak K, Puwanant A, Welle S, Eichinger K, Pandya S, Dekdebrun J, Heatwole CR, McDermott MP, Chen T, Cline M, Tawil R, Osborne RJ, Wheeler TM, Swanson MS, Moxley RT 3rd, Thornton CA.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 74 号: 6 ページ: 862-72
  • DOI: 10.1002/ana.23992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reducing levels of toxic RNA with small molecules. (2013)
  • 著者名/発表者名: Coonrod LA, Nakamori M, Wang W, Carrell S, Hilton CL, Bodner MJ, Siboni RB, Docter AG, Haley MM, Thornton CA, Berglund JA.
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 8 号: 11 ページ: 2528-37
  • DOI: 10.1021/cb400431f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of slipped-DNAs at the trinucleotide repeats of the myotonic dystrophy type I disease locus in patient tissues. (2013)
  • 著者名/発表者名: Axford MM, Wang YH, Nakamori M, Zannis-Hadjopoulos M, Thornton CA, Pearson CE.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 9 号: 12 ページ: e1003866-e1003866
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003866
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核スプライシング障害とトリプレットリピート病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀.
  • 雑誌名: 脳21 巻: 16 ページ: 71-77
• [学会発表] Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Gene therapy with antisense oligonucleotides for neurological and neuromuscular disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] Antisense oligonucleotides therapy for neurological and neuromuscular disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 第22回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの新しい治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第4回北海道東北筋強直性ジストロフィー臨床研究会
  • 発表場所: 旭川
  • 招待講演
• [学会発表] ハンチントン病の将来の治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第10回 パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M.
  • 学会等名: The 8th International Conference on Unstable Microsatellites and Human Disease
  • 発表場所: Guanacaste, Costa Rica
  • 年月日: 2015-01-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Aberrant methylation of the CTCF binding site is associated with antisense transcription and disease severity in congenital myotonic dystrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 10th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Paris, France.
  • 国際学会
• [学会発表] Myotonic dystrophy: toxic RNA and spliceopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 埼玉
  • 招待講演
• [学会発表] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 10th Brain Research Conference: RNA Metabolism in Neurological Disease
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 国際学会
• [学会発表] 先天性筋強直性ジストロフィー症の筋未熟性とCpGメチル化異常 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第2回筋ジストロフィー医療研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーにおける網羅的スプライシング解析とスプライシングバイオマーカーの確立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第59回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-21
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーにおけるスプライシングバイオマーカーの確立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-22
• [学会発表] トリプレットリピート病におけるリピート長伸長機構の解明と制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県）
  • 年月日: 2013-11-21
• [学会発表] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nakamori
  • 学会等名: 8th Brain Research Conference
  • 発表場所: San Diego (U.S.A.)
  • 年月日: 2013-11-07
• [学会発表] Pentamidine and analogs as inhibitors of transcription. (2013)
  • 著者名/発表者名: Coonrod L, Nakamori M
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Donostia San Sebastian (Spain)
  • 年月日: 2013-10-18
• [学会発表] Actinomycin D inhibits transcription of CUG RNA in a DM1 model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Siboni R, Nakamori M
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Donostia San Sebastian (Spain)
  • 年月日: 2013-10-18
• [学会発表] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nakamori
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Donostia San Sebastian (Spain)
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] トリプレットリピート病におけるリピート長の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2013-05-30
• [図書] Translational research in muscular dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M, Takahashi MP.
  • 総ページ数: 23
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] 筋疾患診療ハンドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 出版者: 中外医学社
• [産業財産権] 筋強直性ジストロフィー治療薬 (2016)
  • 発明者名: 中森雅之
  • 権利者名: 中森雅之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-07-07
  • 外国
• [産業財産権] 筋強直性ジストロフィー治療薬 (2015)
  • 発明者名: 中森雅之
  • 権利者名: 中森雅之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-140599
  • 出願年月日: 2015-07-14