造血幹細胞の未分化性を維持する人工骨髄微小環境の構築

• 研究課題/領域番号: 25713037
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山崎 聡 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (50625580)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 22,880千円 (直接経費: 17,600千円、間接経費: 5,280千円); 2016年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2013年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 幹細胞ニッチ / 骨髄微小環境 / 人工ニッチ / 骨髄ニッチ / 人口ニッチ / 幹細胞増幅 / 造血幹細胞移植

研究成果の概要

造血幹細胞は骨髄微小環境の中で未分化性を維持されている。しかし、我々は未だに造血幹細胞の制御を完全には可能にしていない。我々は、骨髄内におけるアミノ酸濃度の不均一性を見出し、各アミノ酸と造血幹細胞の機能について解析を進めた。その結果、バリン欠損の培養条件下では造血幹細胞は速やかに未分化性を消失し、バリン欠損飼料を長期間マウスに与えることで生体内の造血幹細胞の減少が認められた。さらに、バリン欠損飼料をレシピエントマウスに与える事で放射線照射を行わず造血幹細胞移植が成立するという興味深い結果が得られ、米国科学雑誌Scienceに論文を受理された（Taya et al., 2016）。

研究成果

• [雑誌論文] An All-Recombinant Protein-Based Culture System Specifically Identifies Hematopoietic Stem Cell Maintenance Factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Ieyasu A, Ishida R, Kimura T, Morita M, Wilkinson AC, Sudo K, Nishimura T, Ohehara J, Tajima Y, Lai CY, Otsu M, Nakamura Y, Ema H, Nakauchi H, Yamazaki S
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 14 ページ: 500-508
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.01.015
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Continuous cell supply from Krt7-expressing hematopoietic stem cells during native hematopoiesis revealed by targeted in vivo gene transfer method (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima Y, Ito K, Umino A, Wilkinson AC, Nakauchi H, Yamazaki S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 18 ページ: 40684-40684
  • DOI: 10.1038/srep40684
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pre-Transplantation Blockade of TNF-alpha-Mediated Oxygen Species Accumulation Protects Hematopoietic Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Suzuki S, Lai CY, Yamazaki S, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Takeuchi Y, Higashihara M, Nakauchi H, Otsu M.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 35 ページ: 989-1002
  • DOI: 10.1002/stem.2524
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Depleting dietary valine permits nonmyeloablative mouse hematopoietic stem cell transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taya, Y., Ota, Y., Wilkinson, A. C., Kanazawa, A., Watarai, H., Kasai, M., Nakauchi, H. and Yamazaki, S
  • 雑誌名: Science 巻: 354 ページ: 1152-1155
  • DOI: 10.1126/science.aag3145
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hoxb5 marks long-term haematopoietic stem cells and reveals a homogenyous perivascular niche (2016)
  • 著者名/発表者名: Chen JY, Miyanishi M, Wang SK, Yamazaki S, Sinha R, Kao KS, Seita J, Sahoo D, Nakauchi H, Weissman IL
  • 雑誌名: Nature 巻: 11 ページ: 223-227
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Safeguard System for Induced Pluripotent Stem Cell Derived Rejuvenated T Cell Therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Nishimura T, Yamazaki S, Yamaguchi T, Kawana-Tachikawa A, Hayama T, Nakauchi Y, Ando J, Ota Y, Takahashi S, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Miles JJ, Burrows SR, Brenner MK, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Stem Cell Repots 巻: 5(4) ページ: 597-608
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.07.011
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell Adhesion Minimization by a Novel Mesh Culture Method Mechanically Directs Trophoblast Differentiation and Self-Assembly Organization of Human Pluripotent Stem Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okeyo O. Kennedy, Osamu Kurosawa, Satoshi Yamazaki, Hidehiro Oana, Hidetoshi Kotera, Hiromitsu Nakauchi, Masao Washizu
  • 雑誌名: Tissue Eng. Part C Methods 巻: なし ページ: 110591115-110591115
  • DOI: 10.1089/ten.tec.2015.0038
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effective treatment against severe graft-versus-host disease with allele-specific anti-HLA monoclonal antibody in a humanized mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi Y, Yamazaki S, Napier SC, Usui J, Ota Y, Takahashi S, Watanabe N, Nakauchi H
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 43 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.10.008
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients. Leukemia, (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 28 ページ: 2344-2354
  • DOI: 10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone marrow Schwann cells induce hematopoietic stem cell hibernation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakauchi H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99 ページ: 695-698
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1588-9
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Melanocyte-melanoma Precursor Niche in Sweat Glands of Volar Skin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Aoto T, Uhara H, Yamazaki S, Akutsu H, Umezawa A, Nakauchi H, Miyachi Y, Saida T, Nishimura EK.
  • 雑誌名: Pigment Cell & Melanoma Research 巻: 27 ページ: 1039-1050
  • DOI: 10.1111/pcmr.12297
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene targeting study reveals unexpected expression of brain-expressed X-linked 2 in endocrine and tissue stem/progenitor cells in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ito, Satoshi Yamazaki, Ryo Yamamoto, Yoko Tajima, Ayaka Yanagida, Toshihiro Kobayashi, Megumi Kato-Itoh, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya,
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289(43) ページ: 29892-298911
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580084
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down syndrome-associated haematopoiesis abnormalities created by chromosome transfer and genome editing technologies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Y, Yakura Y, Abe S, Osaki M, Kajitani N, Kazuki K, Takehara S, Honma K, Suemori H, Yamazaki S, Sakuma T, Toki T, Shimizu R, Nakauchi H, Yamamoto T, Oshimura M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 ページ: 6136-6136
  • DOI: 10.1038/srep06136
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The generation and maintenance of rat induced pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayama T, Yamaguchi T, Kato-Itoh M, Hamanaka S, Kawarai M, Sanbo M, Tamura C, Lee YS, Yanagida A, Murayama H, Mizuno N, Umino A, Sato H, Yamazaki S, Masaki H, Kobayashi T, Hirabayashi M, Nakauchi H
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 91(4) 89 ページ: 143-50
  • DOI: 10.1095/biolreprod.114.121640
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of recombination activating gene-1-deficient neonatal piglets: a model of T and B cell deficient severe combined immune deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Sendai Y, Yamazaki S, Seki-Soma M, Hirose K, Watanabe M, Fukawa K, Nakauchi H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113833
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clock gene Bmal1 is dispensable for intrinsic properties of murine hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ieyasu A, Tajima Y, Shimba S, Nakauchi H, Yamazaki S.
  • 雑誌名: J Negat Results Biomed. 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TIF1β-HP1 System Maintains Transcriptional Integrity of Hematopoietic Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Koide S, Saraya A, Wendt GR, Oshima M, Konuma T, Yamazaki S, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Kitabayashi I, Nakauchi H, Iwama A
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 23 ページ: 145-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage-specific roles for Cxcr4 signaling in murine hematopoietic stem/progenitor cells in the process of bone marrow repopulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lai CY, Yamazaki S, Okabe M, Suzuki S, Maeyama Y, Iimura Y, Onodera M, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Otsu M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immortalization of Erythroblasts by c-MYC and BCL-XL Enables Large-Scale Erythrocyte Production from Human Pluripotent Stem Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Takayama N, Nakamura S, Nagasawa K, Ochi K, Hirata S, Yamazaki S, Yamaguchi T, Otsu M, Sano S, Takahashi N, Sawaguchi A, Ito M, Kato T, Nakauchi H, Eto K.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 5 ページ: 499-508
  • NAID: 120005350227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of engraftable hematopoietic stem cells from induced pluripotent stem cells by way of teratoma formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Yamazaki S, Yamaguchi T, Okabe M, Masaki H, Takaki S, Otsu M, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 21 ページ: 1424-1231
  • 査読あり
• [学会発表] 造血幹細胞を維持する骨髄ニッチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 山崎聡
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 招待講演
• [備考] 東京大学医科学研究所
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/lab/stemcell/
• [備考] 幹細胞治療研究センター
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/sct/