放射線感受性に寄与するヌクレアーゼの同定と解析

• 研究課題/領域番号: 25740016
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 村井 純子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60532603)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: DNA修復 / 抗がん剤 / PARP阻害剤 / トポイソメラーゼ / 薬剤耐性 / がん / 相同組み替え / DNAダメージ / ヌクレアーゼ / 放射線 / 抗がん治療 / DNA損傷 / 併用療法 / PARP

研究成果の概要

がんの治療には放射線や抗がん剤が使用されます。放射線も抗がん剤もDNAに傷をつけることで、がん細胞を死に導きます。しかし、細胞はDNAの傷を修復する能力を持っているので、そちらが勝ればがん細胞は生き延びてしまいます。DNA修復に関わる遺伝子の機能を明らかにすることで、抗がん剤の効果を高める戦略を立てることが可能です。この研究では放射線やある種の抗がん剤により生じたDNA損傷の修復因子と、その作用メカニズムを明らかにしました。また、新規の抗がん剤（PARP阻害剤）の新たな作用メカニズムを明らかにしました。

研究成果

• [雑誌論文] SLFN11 is a transcriptional target of EWS-FLI1 and a determinant of drug response in Ewing's sarcoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Tang, S. W. Bilke, S. Cao, L. Murai, J. Sousa, F. G. Yamade, M. Rajapakse, V. Varma, S. Helman, L. J. Khan, J. Meltzer, P. S. Pommier, Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: N/A 号: 18 ページ: 4184-4193
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-14-2112
  • 査読あり
• [雑誌論文] The POLD3 subunit of DNA polymerase δ can promote translesion synthesis independently of DNA polymerase ζ. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirota K, Yoshikiyo K, Guilbaud G, Tsurimoto T, Murai J, Tsuda M, Phillips L, Narita T, Nishihara K, Kobayashi K, Yamada K, Nakamura J, Pommier Y, Lehmann, A, Sale J, Takeda S
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 43 号: 3 ページ: 1671-1683
  • DOI: 10.1093/nar/gkv023
  • NAID: 120005825923
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tyrosyl-DNA-phosphodiesterases (TDP1 and TDP2) (2014)
  • 著者名/発表者名: Pommier, Y. Huang, S. Y. Gao, R. Das, B. B. Murai, J. Marchand, C.
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 巻: 19 ページ: 114-29
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2014.03.020
• [雑誌論文] Rationale for PARP inhibitors in combination therapy with camptothecins or temozolomide based on PARP trapping versus catalytic inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murai J, Zhang Y, Morris J, Ji J, Takeda S, Doroshow J, Pommier YG
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 349 号: 3 ページ: 408-416
  • DOI: 10.1124/jpet.113.210146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel PARP inhibitors using a cell-based TDP1 inhibitory assay in a quantitative high-throughput screening platform. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murai J, Marchand C, Shahane SA, Sun H, Huang R, Zhang Y, Chergui A, Ji J, Doroshow JH, Jadhav A, Takeda S, Xia M, Pommier Y
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 21 ページ: 177-182
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2014.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murai J, Huang SY, Renaud A, Zhang Y, Ji J, Takeda S, Morris J, Teicher B, Doroshow JH, Pommier Y
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 13 号: 2 ページ: 433-443
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-13-0803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rationale for PARP inhibitors in combination therapy with camptothecins or temozolomide based on PARP trapping versus catalytic inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murai J, Zhang Y, Morris J, Ji J, Takeda S, Doroshow JH, Pommier YG.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: ahead of epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential and common DNA repair pathways for topoisomerase I- and II-targeted drugs in a genetic DT40 repair cell screen panel. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maede Y, Shimizu H, Fukushima T, Kogame T, Nakamura T, Miki T, Takeda S, Pommier Y, Murai J
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 13 号: 1 ページ: 214-220
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-13-0551
  • 査読あり
• [雑誌論文] PARP1-TDP1 coupling for the repair of topoisomerase I-induced DNA damage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Das BB, Huang SY, Murai J, Rehman I, Ame JC, Sengupta S, Das SK, Majumdar P, Zhang H, Biard D, Majumder HK, Schreiber V, Pommier Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 42 号: 7 ページ: 4435-4449
  • DOI: 10.1093/nar/gku088
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP1 repairs nuclear and mitochondrial DNA damage induced by chain-terminating anticancer and antiviral nucleoside analogs (2013)
  • 著者名/発表者名: Shar-yin N. Huang, Junko Murai, Ilaria Dalla Rosa, Thomas S. Dexheimer, Alena Naumova, William H. Gmeiner and Yves Pommier
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 41 号: 16 ページ: 7793-7803
  • DOI: 10.1093/nar/gkt483
  • 査読あり
• [学会発表] The combination of the PARP inhibitor talazoparib (BMN 673) with the ATR inhibitor VE-821 overcomes the drug resistance of Schlafen 11-deficient cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Murai
  • 学会等名: Association of American Cancer Association 2015
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-21
• [学会発表] 新規分子標的がん治療薬PARP阻害剤の作用機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: Junko Murai
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Pacifico Yokohama
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism of action of PARP inhibitors, new molecular targeted drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Junko Murai
  • 学会等名: 第47回日本骨軟部腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] Stereospecific trapping of PARP-DNA complexes by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib (2013)
  • 著者名/発表者名: Junko Murai
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC 2013
  • 発表場所: Boston