胃がんマウスモデルを利用した未分化型胃がんの新規エピジェネティクス治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 25830074
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 島田 周 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (20609705)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 胃がん / マウスモデル / E-cadherin / p53 / エピジェネティクス / 分子標的治療

研究成果の概要

発症数と死亡数が多い胃がんの中でも未分化型胃がん（DGC）は特に予後が悪い。我々はヒトDGCに形態学的にも分子生物学的にもよく似た胃がんを発症する世界初のマウスモデル（DCKO）を作製し、その胃がんから初代培養細胞株（MDGC）を樹立することにも成功した。
マイクロアレイ解析の結果より、DCKOマウスのDGCではエピジェネティクス変化が生じていると推測された。そこで、MDGC細胞株にエピジェネティクス治療薬を網羅的に処理することにより、スフェア形成を顕著に阻害する薬剤を複数同定した。それらの薬剤はin vivoでも腫瘍増殖抑制効果を示し、エピジェネティクス治療薬によるDGC治療の糸口が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Akiyama Y, Aihara A, Matsumura S, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Tanaka H, Nakayama K, Arii S, Tanabe M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 ページ: 657-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of SET7/9, a histone mono-methyltransferase, is associated with gastric cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Koda Y, Byeon SJ, Shimada S, Nishikawaji T, Sakamoto A, Chen Y, Kojima K, Kawano T, Eishi Y, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 3966-83
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of connective tissue growth factor in the livers of non-viral hepatocellular carcinoma patients with metabolic risk factors (2016)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi K, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Matsumura S, Akiyama Y, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dominant Expression of DCLK1 in Human Pancreatic Cancer Stem Cells Accelerates Tumor Invasion and Metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Tanaka S, Akiyama Y, Shimada S, Adikrisna R, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 幹細胞に着目した新薬の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島田周, 田中真二
  • 雑誌名: 大腸がんperspective 巻: 2 ページ: 262-269
• [雑誌論文] DNA Methylation in the Exon 1 Region and Complex Regulation of Twist1 Expression in Gastric Cancer Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Akiyama Y, Shimada S, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD49f^<high> cells retain sphere-forming and tumor-initiating activities in human gastric tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Seol HS, Shimada S, Funasaka C, Baba K, Kim JH, Park YS, Kawachi H, Yook JH, Eishi Y, Kojima K, Kim WH, Jang SJ, Yuasa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 8 ページ: e72438-e72438
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072438
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of selective inhibitors of diffusetype gastric cancer cells by screening of annotated compounds (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y, Tanaka S
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Transcriptional regulatory mechanism of SET7/9 in gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Koda Y, Nishikawaji T, Shimada S, Sakamoto A, Yuasa Y, Tanaka S
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Features of poorly-differentiated gastric tumor-initiating cells from patient-derived tumor xenograft tissues (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y, Tsuchiya K, Tanaka S
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Oncogenic roles of SETDB2, a histone methyltransferase, in human gastric carcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y, Tanaka S
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Epigenetic regulation of Twist1 in diffuse-type gastric cancer cell lines of an E-cadherin/p53-deficient mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y, Tanaka S
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Features of tumor-initiating cells from a poorly-differentiated gastric tumor in primary culture. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Shimada S, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Identification of selective inhibitors of mouse diffuse-type gastric cancer cells by screening a library of known drugs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Functional analyses of SETDB2, a histonemethyltransferase, in gastric cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Expression changes of Twist1 in diffuse-type gastric cancer cell lines of an E-cadherin/p53-deficient mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Loss of SET7/9, a hitone methyltransferase, in gastric cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Koda Y, Nishikawaji T, Shimada S, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Functional analyses of SETDB2, a histonemethyltransferase, in gastric cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y.
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2014 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis,
  • 発表場所: ソウル - 韓国
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-23
• [学会発表] Roles and epigenetic expression changes of Twist1 in diffuse-type gastric cancer cell lines of an E-cadherin/p53-deficient mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y.
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2014 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis,
  • 発表場所: ソウル - 韓国
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-23
• [学会発表] Identification of selective inhibitors of mouse E-cadherin/p53-deficient diffuse-type gastric cancer cells by screening a library of known compounds. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y.
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2014 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis,
  • 発表場所: ソウル - 韓国
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-23
• [学会発表] Identification of oncogenic pathways activated in a mouse model of E-cadherin/p53-deficient diffuse-type gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Kim WH, Yuasa Y
  • 学会等名: JSPS A3 Foresight Program 2014 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Alterations of a histone lysine methyltransferase, SETDB2, in gastric cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: JSPS A3 Foresight Program 2014 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ヒストン修飾関連遺伝子SET7/9の胃がんにおける発現低下と機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光, 甲田裕樹, 西川路武人, 島田周, Woo Ho Kim, Wei-Guo Zhu, 湯浅保仁
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] 胃がんにおけるヒストンメチル化酵素SETDB2の異常と機能の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西川路武人, 秋山好光, 島田周, 湯浅保仁
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] Targeting epigenetic alterations in a mouse model of E-cadherin/p53-deficient diffuse-type gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2013 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 韓国 - 扶余
• [学会発表] Alterations of histone lysine methyltransferases, SETDB1 and SETDB2, in gastric cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2013 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 韓国 - 扶余
• [学会発表] びまん浸潤型胃癌マウスモデルにおけるエピジェネティクス変化の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 島田周
  • 学会等名: 第24回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Frequent loss of SET7/9 protein and its clinicopathological significance in gastric carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Koda Y, Nishikawaji T, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Patient-dependent differences in the features of human gastric tumor-initiating cells in primary culture (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Epigenetic involvement in a mouse model of E-cadherin/p53-deficient diffuse-type gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Function and expression of Twist1 in diffuse-type gastric cancer cell lines of an E-cadherin/p53-deficient mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Alterations of SETDB2, a histone methyltransferase, in gastric cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Alterations of SET7/9 and GATA4/5 in gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Shimada S, Byeon S, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y
  • 学会等名: NSFC A3 Foresight Program 2013 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 中国 - 桂林
• [学会発表] Summary of GC stem cell researches in the A3 project (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Seol HS, Shimada S, Kim WH, Jang SJ, Yuasa Y
  • 学会等名: NSFC A3 Foresight Program 2013 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 中国 - 桂林
• [学会発表] Targeting epigenetic alterations in a mouse model of E-cadherin/p53-deficient diffuse-type gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada S
  • 学会等名: The 4th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 舞浜
  • 招待講演