EGFR-TKIによる抗腫瘍免疫作用増強を介した新しい治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25830122
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 谷口 智憲 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40424163)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: がん免疫療法 / 肺癌 / EGFR-TKI / 免疫抑制

研究成果の概要

非小細胞肺癌における、EGFR特異的チロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)を用いた抗腫瘍免疫応答増強を検討した。EGFR変異を持つ非小細胞肺癌は、免疫抑制性分子を産生し、樹状細胞(DC)を抑制するが、EGFR-TKIを癌細胞に作用させると、その機能は回復した。さらにEGFR-TKIは、直接DCに作用し機能を増強させることも分かった。担癌マウスでは、EGFR-TKI投与は、腫瘍抗原特異的T細胞応答を増強し、免疫療法の効果を増強させた。EGFR-TKIはがん細胞からの免疫抑制性分子の産生を抑制する事、免疫担当細胞に直接機能増強作用を及ぼす事の二点で、抗腫瘍免疫応答を増強すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Immunosuppression through constitutively activated NF-κB signalling in human ovarian cancer and its reversal by an NF-κB inhibitor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio H, Yaguchi T, Sugiyama J, Sumimoto H, Umezawa K, Iwata T, Susumu N,Fujii T, Kawamura N, Kobayashi A, Park J, Aoki D, Kawakami Y.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 110 号: 12 ページ: 2965-74
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β1 in tumor microenvironments induces immunosuppression in the tumors and sentinel lymph nodes and promotes tumor progression (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Yaguchi T, Kawamura N, Kobayashi A, Sakurai T, Higuchi H, Takaishi H, Hibi T, Kawakami Y
  • 雑誌名: J Immunother 巻: 37(2) 号: 2 ページ: 63-72
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 抗腫瘍免疫応答の総合的な制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲，河上裕.
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24 ページ: 1579-1605
• [雑誌論文] がんの免疫逃避機構と分子標的薬を用いた免疫応答の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲, 河上裕
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 81 ページ: 157-163
• [雑誌論文] がん免疫における免疫チェックポイント機構の意義とその制御によるがん治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河上裕 川村直 ポピバノバ・ボリヤナ 中村謙太 早川妙香 谷口智憲
  • 雑誌名: がん分子標的治療 巻: 12 ページ: 15-22
• [雑誌論文] Intratumoral Injection of BCG-CWS-Pretreated Dendritic Cells Following Tumor Cryoablation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawamura N, Udagawa M, Fujita T, Sakurai T, Yaguchi T, Kawakami Y.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1139 ページ: 145-53
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0345-0_13
  • ISBN: 9781493903443, 9781493903450
  • 査読あり
• [雑誌論文] 化学療法・分子標的薬による免疫応答増強 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲、河上裕
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 244 ページ: 817-823
• [雑誌論文] 化学療法・分子標的薬による抗腫瘍免疫応答の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲, 里見良輔、西尾浩、杉山重里、大村学、中村謙太、川村直、小林明日香、河上裕
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 1938-1944
• [雑誌論文] 悪性黒色腫におけるPI3K/AKT経路の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲, 川村直, 中村謙太, 河上裕
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 71 suppl 4 ページ: 139-143
• [雑誌論文] 抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体による免疫療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲, 里見良輔, 川村直, 河上裕
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 71 suppl 6 ページ: 253-257
• [雑誌論文] Cancer-induced immunosuppressive cascades and their reversal by molecular-targeted therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Iwata-Kajihara T, Nakamura S, Nishio H, Satomi R, Kobayashi A, Tanaka M, Hoon Park J, Kamijuku H, Tsujikawa T, Kawamura N
  • 雑誌名: Ann. N.Y. Acad. Sci., 巻: 1284(1) 号: 1 ページ: 80-86
  • DOI: 10.1111/nyas.12094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of cancer immunotherapy by combining molecular targeted therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Iwata-Kajihara T, Nakamura S, Miyzaki J, Kawamura N, Hoon Park J, Popivanova B, Tsujikawa T
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 36 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3389/fonc.2013.00136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor antagonist attenuates lacrimal gland, lung, and liver fibrosis in a murine model of chronic graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Ogawa Y, Shimmura S, Kawakita T, Hatou S, Satofuka S, Nakamura S, Imada T, Miyashita H, Yoshida S, Yaguchi T, Ozawa Y, Mori T, Okamoto S, Kawakami Y, Ishida S, Tsubota K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 6 ページ: e64724-e64724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064724
  • 査読あり
• [学会発表] Effective cancer immunotherapy for human melanoma by combination of BRAF inhibitor and Toll-like receptor 7 agonist (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Yaguchi T, Popivanova B, Murata M, Mikoshiba A, Kiniwa Y, Okuyama R, Kawakami Y
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] EGFR-TKIs (EGFR- tyrosin kinase inhibitors) enhance anti-tumor immune responses by acting on both non-small cell lung carcinoma cells and immune cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi T, Satomi R, Kobayashi A, Morii K, Kawakami Y.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Enhanced anti-tumor effects of the PD-1/PD-L1 blockade by combining a highly absorptive form of NF-kB/STAT3 inhibitor curcumin (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa T, Sugiyama J, Yaguchi T, Imaizumi A, Kawakami Y.
  • 学会等名: Society for Immunotherapy of Cancer 29th Annual Meeting
  • 発表場所: National Harbor, MD, USA.
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-09
• [学会発表] 分子標的薬併用による効果的な個別化がん免疫療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河上 裕、早川 妙香、中村 謙太、ボリヤナ ポピバノバ、杉山 重里、西尾 浩、谷口 智憲
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] ルクミン併用による免疫抑制改善効果を介した免疫チェックポイント阻害療法の効果増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 早川 妙香、杉山 重里、谷口 智憲、今泉 厚、河上 裕
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] CD155-TIGIT interaction is an immune checkpoint regulating antimelanoma immune responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史、谷口智憲、古田潤平、原田和俊、伊藤守、河上裕、島田眞路
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] ヒト末梢血移入マウスMHC class I/IIノックアウトNOGマウスを用いたヒト腫瘍免疫応答のin vivo解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲、小林明日香、片野いくみ、何裕遥、猪爪隆史、伊藤守、河上裕
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] 高吸収性クルクミン併用による免疫抑制改善効果を介した免疫チェックポイント阻害療法の効果増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 早川妙香、杉山重里、今泉厚、谷口智憲、河上裕
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] 局所性Renin-Angiotensin systemの阻害による、がん関連線維芽細胞や骨髄系免疫細胞の制御を介したPD-1/PD-L1免疫チェックポイント阻害療法の効果増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村謙太、谷口智憲、大村学、小林明日香、川村直、杉山重里、桜井敏晴、木庭幸子、奥山隆平、河上裕
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] 悪性黒色腫に異所性に発現するHistatin-1は樹状細胞を抑制し、がん免疫回避に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口智憲、栗原智樹、後藤康文、伊藤有毅、守井賢二、小林明日香、西尾浩、住本秀敏、河上裕
  • 学会等名: 第23回 日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: 京都、京都、日本
• [学会発表] 局所性Renin-Angiotensin systemは免疫抑制的がん微小環境の構築に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村 謙太、谷口 智憲、大村 学、小林 明日香、川村 直、杉山 重里、桜井 敏晴、木庭 幸子、奥山 隆平、河上 裕
  • 学会等名: 第17回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部、山口、日本
• [学会発表] ヒト卵巣明細胞腺癌に発現するHNF-1βは免疫抑制的がん微小環境の構築に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉山重里、 谷口智憲、 川村直、 中村謙太、 大村学、 岩田卓、 藤田知信、 青木大輔、河上裕
  • 学会等名: 第17回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部、山口、日本
• [学会発表] EGFR-TKIs (EGFR-tyrosin kinase inhibitors)は非小細胞肺癌と免疫担当細胞の両者に作用し抗腫瘍免疫応答を増強させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 里見良輔、谷口智憲、 小林 明日香、副島研造、別役智子、河上裕
  • 学会等名: 第17回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部、山口、日本
• [学会発表] EGFR-TKIs (EGFR-tyrosin kinase inhibitors) enhance anti-tumor immune responses in an EGFR independent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi T, Satomi R, Kobayashi A, Soejima K, Betsuyaku T, Kawakami Y
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、神奈川、日本
• [学会発表] HNF-1β is an upstream molecule in immunosuppression by human ovarian clear cell carcinoma (OCCC) (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama J, Yaguchi T, Kawamura N, Nakamura K, Ohmura G. Iwata T, Fujita T, Aoki D, Kawakami Y
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、神奈川、日本
• [学会発表] Immunosuppressive roles of local renin–angiotensin system (RAS) in cancer microenvironments (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Yaguchi T, Ohmura G. Kobayashi A Kawamura N, Sugiyama J, Sakurai T, Kiniwa Y, Okuyama R, Kawakami Y
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、神奈川、日本
• [学会発表] Reversal of immunosuppression in ovarian cancer microenvironment by targeting NF-kB signal and its clinical application (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishio H, Yaguchi T, Sumimoto H, Umezawa K, Sugiyama J, Iwata T, Aoki D, Kawakami Y
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、神奈川、日本
• [学会発表] Myosin 1bは頭頸部癌で過剰発現し、腫瘍細胞の浸潤・遊走・転移を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大村学、辻川敬裕、谷口智憲、川村直、中村謙太、杉山重里、三上修治、中野宏、島田剛敏、久育男、河上裕
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、神奈川、日本
• [学会発表] NF-kBシグナルを標的とした卵巣癌局所における免疫抑制環境の改善と治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田卓、田中京子、杉山重里、西尾浩、平尾薫丸、森定徹、早川妙香、谷口智憲、河上裕、青木大輔
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、神奈川、日本
• [学会発表] Systemic administration of a highly absorptive form of curcumin reverses cancer-induced immunosuppression through inhibiting NF-kB and STAT3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa T, Sugiyama J, Yaguchi T, Imaizumi A, Kawakami Y
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張、千葉、日本
• [学会発表] Human PBMC transferred murine MHC class I/II deficient NOG mice are useful for analysis of human T/B cell responses (2013)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi T, Kobayashi A, Ka Y, Katano I, Ito M, Kawakami Y
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張、千葉、日本
• [学会発表] MHC class I/II deficient NOG mice are useful for analysis of human T/B cell responses for human tumor immunology research (2013)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi T, Kobayashi A, Ka Y, Katano I, Ito M, Kawakami Y
  • 学会等名: SiTC 2013 28th annual meeting
  • 発表場所: National Harbor, MD, USA
• [学会発表] がん微小環境における抑制性免疫細胞の誘導とその制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口 智憲、中村 謙太、杉山 重里、西尾 浩、川村 直、里見 良輔、河上 裕
  • 学会等名: 第41回 臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 下関、山口、日本
  • 招待講演