小脳・脳幹部低形成を伴う発達遅滞を呈する疾患群の包括的病態解明

• 研究課題/領域番号: 25830135
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 林 深 東京医科歯科大学, 硬組織疾患ゲノムセンター, 特任講師 (50596244)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: CASK / MICPCH / 小頭症 / 小脳脳幹部低形成 / 疾患関連遺伝子 / 疾患コホート / 次世代シークエンサー / 先天異常疾患

研究成果の概要

小頭症・小脳脳幹部低形成を伴う精神遅滞 (MICPCH)の機序を包括的に明らかにすることを目的とし、典型例40例を収集して主たる原因遺伝子CASKの変異解析ならびに次世代シーケンサーを用いた新規疾患原因遺伝子探索を行った。CASKのハプロ不全28例の他、既知の原因遺伝子ITPR1, 新規疾患原因遺伝子候補RELN, Gene A, Gene B変異を4例に検出した。さらに神経由来セルラインに対する発現抑制系を用いてGene Bの神経細胞分化への関与とGene AがGene Bの発現を正に制御している可能性を示し、両遺伝子がともにハプロ不全となることでMICPCHの原因となる機序を予想した。

研究成果

• [雑誌論文] Identical deletion at 14q13.3 including PAX9 and NKX2-1 in siblings from mosaicism of unaffected parent (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Yagi M, Morisaki I, Inazawa J
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 60 号: 4 ページ: 203-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.123
  • NAID: 40020433166
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chromosome 9q33q34 microdeletion with early infantile epileptic encephalopathy, severe dystonia, abnormal eye movements, and nephroureteral malformations (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.Matsumoto H, Zaha K, Nakamura Y, Hayashi S, Inazawa J, Nonoyama S
  • 雑誌名: Pediatr Neurol 巻: 51 号: 1 ページ: 170-175
  • DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.03.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura J, Inazawa J, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 370 号: 7 ページ: 632-9
  • DOI: 10.1056/nejmoa1311084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xq28重複症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林深，稲澤讓治
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 66 ページ: 1290-1296
• [学会発表] 小脳脳幹部低形成を伴う小頭症 (MICPCH)41例に対するCASK遺伝子その他の包括的疾患原因探索． (2014)
  • 著者名/発表者名: 林深，岡本伸彦，高梨潤一，稲澤譲治
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会59回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-21
• [学会発表] Comprehensive investigation of CASK and other relevant genes in 41 patients with intellectual disability, microcephaly and disproportionate pontine and cerebellar hypoplasia (MICPCH) using next-generation sequencing (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Okamoto N, Takanashi J, Inazawa J
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 64th annual meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] ゲノム解析が明らかにしてきた顎顔面奇形の病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林深，稲澤譲治
  • 学会等名: 第54回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 相模原、神奈川
  • 年月日: 2014-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] Investigation of CASK gene aberrations in 38 patients with severe intellectual disability, microcephaly and disproportionate pontine and cerebellar hypoplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Nobuhiko O, Takanashi J, Inazawa J.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 63rd annual meeting
  • 発表場所: Boston
• [学会発表] 小脳脳幹部低形成 (MICPCH)の原因となる多彩な病態の探索． (2013)
  • 著者名/発表者名: 林深，岡本伸彦，高梨潤一，稲澤譲治
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会58回大会
  • 発表場所: 仙台