HIF-1αによるレニン-アンジオテンシン系の制御が動脈硬化形成に及ぼす影響

• 研究課題/領域番号: 25860063
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石澤 啓介 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (60398013)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 血管リモデリング / 動脈硬化 / 血管平滑筋 / Hypoxia inducible factor / アンジオテンシンII / 酸化ストレス / 血管内皮 / HIF-1α / アンジオテンシンII受容体 / hypoxia-inducible factor / レニン－アンジオテンシン系

研究成果の概要

HIF-1αは細胞増殖、免疫機能調節などを制御し、様々な病態形成への関与が報告されている。一方、非低酸素圧下においてもangiotensin II (Ang II)などにより誘導されることが報告されている。我々は平滑筋特異的HIF-1α遺伝子欠損によりAng II誘発血管リモデリングが抑制されるという知見を得た。さらにAng IIによって誘導されるHIF-1αがAng II-AT1受容体シグナル自身を制御する可能性を見出した。従って、HIF-1αによるAng II-AT1受容体シグナルのフィードバック機構は血管リモデリング形成メカニズムにおいて重要な役割を果たす可能性があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Nitrosonifedipine ameliorates the progression of type 2 diabetic nephropathy by exerting antioxidative effects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa K, Izawa-Ishizawa Y, Yamano N, Urushihara M, Sakurada T, Imanishi M, Fujii S, Nuno A, Miyamoto L, Kihira Y, Ikeda Y, Kagami S, Kobori H, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 86335-86335
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron chelation by deferoxamine prevents renal interstitial fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Ozono I, Tajima S, Imao M, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 2 ページ: e89355-e89355
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: in press 号: 3 ページ: 460-468
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Hypoxia-Inducible Factor-1α in Adipocytes Enhances Glucagon-Like Peptide-1 Secretion and Reduces Adipose Tissue Inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka KIHIRA, Mariko MIYAKE, Manami HIRATA, Yoji HOSHINA, Kana KATO, Hitoshi SHIRAKAWA, Hiroshi SAKAUE, Noriko YAMANO, Yuki IZAWA-ISHIZAWA, Keisuke ISHIZAWA, Yasumasa IKEDA, Koichiro TSUCHIYA, Toshiaki TAMAKI, Shuhei TOMITA
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 4 ページ: e93856-e93856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093856
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-2α/ARNT complex regulates hair development via induction of p21Waf1/Cip1 and p27Kip1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Tomita S, Imanishi M, Kihira Y, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: in press 号: 6 ページ: 2517-2524
  • DOI: 10.1096/fj.13-244079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug development for cardiorenal disease based on oxidative stress control (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Keisuke Ishizawa, Takumi Sakurada, Yuki Ishizawa, Noriko Yamano, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 134 ページ: 715-719
  • NAID: 130004427995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bovine milk-derived lactoferrin exerts proangiogenic effects in an Src-Akt-eNOS-dependent manner in response to ischemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa, et al
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 巻: 未定 号: 5 ページ: 423-429
  • DOI: 10.1097/fjc.0b013e318287d526
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel prodrug strategy for extremely hydrophobic agents: Conjugation to symmetrically branched glycerol trimer improves pharmacological and pharmacokinetic properties of fenofibrate (2013)
  • 著者名/発表者名: Licht Miyamoto, Masashi Watanabe, Chiaki Taoka, Mai Kono, Yosuke Tomida, Tsuyoshi Matsushita, Masaki Kamiya, Hatsuhiko Hattori, Keisuke Ishizawa, Shinji Abe, Hisao Nemoto, Koichiro Tsuchiya
  • 雑誌名: Mol Pharmaceutics 巻: 10 号: 7 ページ: 2723-2729
  • DOI: 10.1021/mp400133j
  • 査読あり
• [学会発表] 大動脈解離発症における血管内皮機能障害の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸谷紘基, 石澤啓介, 石澤有紀, 小原佑介, 長尾朋子, 今西正樹, 木平孝高, 池田康将3, 土屋浩一郎, 玉置俊晃
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 新規薬剤誘発性大動脈解離モデルを用いたスタチンの効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石澤 有紀, 石澤 啓介, 長尾 朋子, 戸谷 紘基, 小原 佑介, 細岡 真由子, 高田 真衣, 木平 孝高, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第24回循環薬理学会
  • 発表場所: 山形テルサ（山形県・山形市）
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] Nitrosonifedipine ameliorates the progression of aortic aneurysms by exerting antioxidative effects (2014)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Ishizawa, Yusuke Kohara, Tamkumi Sakurada, Hiroki Toya, Yutaka Iki, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2014
  • 発表場所: Barcelona (Spain)
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] 血管内皮障害を介する新規大動脈解離モデルの作製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 戸谷紘基、石澤啓介、小原佑介、長尾朋子、石澤有紀、木平孝高、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2014
  • 発表場所: 近畿大学 東大阪キャンパス（大阪府・東大阪市）
  • 年月日: 2014-08-30
• [学会発表] 薬剤誘導性大動脈瘤モデルに対するニトロソニフェジピンの効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小原佑介、石澤啓介、櫻田巧、戸谷紘基、長尾朋子、壱岐豊、石澤有紀、木平孝高、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] 血管リモデリングにおける低酸素誘導因子HIF-1αの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、冨田修平、石澤啓介、木平孝高、石澤有紀、池田康将、 山野範子、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県）
• [学会発表] Nitrosonifedipine prevents the progression of diabetic nephropathy via attenuating the expression of intrarenal angiotensinogen and oxidative stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Ishizawa, Noriko Yamano, Hiroyuki Kobori, Maki Urushihara, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: High Blood Pressure Research 2013 Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans Marriott（アメリカ）
• [学会発表] 脂肪細胞の低酸素誘導因子欠損による耐糖能改善メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三宅真理子、木平孝高、冨田修平、山野範子、石澤有紀、石澤啓介、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第52回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 松山大学（愛媛県）
• [学会発表] 血管傷害モデルに伴う血管リモデリングにおける骨髄由来細胞の HIF1αの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上正樹、前田悠作、冨田修平、今西正樹、木平孝高、石澤啓介、山野範子、石澤有紀、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第52回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 松山大学（愛媛県）
• [学会発表] 平滑筋由来 HIF-1 αがアンジオテンシン II 誘発血管リモデリングに関与するメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木雄太、今西正樹、冨田修平、石澤啓介、木平孝高、池田康将、山野範子、石澤有紀、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第52回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 松山大学（愛媛県）
• [学会発表] 血管傷害モデルに伴う血管リモデリング形成過程には、傷害部位に動員される骨髄由来細胞のHIFが関与する
  • 著者名/発表者名: 村上正樹、冨田修平、前田悠作、今西正樹、山野範子、石澤有紀、木平孝高、石澤啓介、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県）
• [学会発表] 肥満に伴う脂肪組織炎症に対する低酸素誘導因子の役割
  • 著者名/発表者名: 木平孝高、冨田修平、山野範子、石澤有紀、石澤啓介、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都ガーデンパレス(京都府)
• [学会発表] 薬剤誘導性大動脈瘤モデルにおける平滑筋由来hypoxia-inducible factor-1αの役割
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、冨田修平、黒部裕嗣、石澤啓介、木平孝高、池田康将、山野範子、石澤有紀、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学（福岡県）