エンハンサー由来lncRNAによるNrf2依存的HO-1遺伝子発現増強機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25860202
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 丸山 敦史 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10431438)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ヘムオキシゲナーゼー１ / NRF2 / ノンコーディングRNA / 転写制御 / 酸化ストレス / ヘムオキシゲナーゼ / Nrf2 / エピジェネティクス

研究成果の概要

本研究では、ヘム分解酵素の一つである、ヒトヘムオキシゲナーゼー１（HO-1）遺伝子の発現制御領域であるエンハンサー近傍から産生される新規ノンコーディングRNA (以下eRNAs)の同定と、eRNAsのNRF2依存的HO-1遺伝子発現増強における機能について解析を行った。解析の結果、実際ヒト細胞内においてHO-1遺伝子エンハンサーからeRNAが複数産生されることがわかった。見出したeRNAsはNRF2活性化剤であるDEMやヘミンにより発現が増強した。さらにsiRNAを用いたeRNAs発現抑制実験から、eRNAsがHO-1遺伝子発現増強を選択的に制御することがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] p62 Deficiency Enhances α-Synuclein Pathology in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Odagiri S, Miki Y, Maruyama A, Nikaido Y, Mimura J, Mori F, Warabi E, Yanagawa T, Ueno S, Itoh K, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 552-564
  • DOI: 10.1111/bpa.12214
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleoid compaction by MrgAAsp56Ala/Glu60Ala does not contribute to staphylococcal cell survival against oxidative stress and phagocytic killing by macrophage (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuri Ushijima, Ryosuke L. Ohniwa, Atsushi Maruyama, Shinji Saito, Yoshikazu Tanaka, and Kazuya Morikawa
  • 雑誌名: FEMS Microbiology Letters 巻: 360 号: 2 ページ: 144-151
  • DOI: 10.1111/1574-6968.12598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2- and ATF4-dependent up-regulation of xCT modulates the sensitivity of T24 bladder carcinoma cells to proteasome inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Peng Ye, P., Mimura J., Okada, T., Sato, H., Liu, T., Maruyama, A., Ohyama, C., and Itoh, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 18 ページ: 3421-3434
  • DOI: 10.1128/mcb.00221-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of serine 349 of p62 in Alzheimer’s disease brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Ozaki T, Maruyama A, Yoshida H, Mimura J, Matsumiya T, Mori F, Imaizumi T, Itoh K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Comm 巻: 2 号: 1 ページ: 50-50
  • DOI: 10.1186/2051-5960-2-50
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-coding RNA derived from the region adjacent to the human HO-1 E2 enhancer selectively regulates HO-1 gene induction by modulating Pol II binding. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Mimura J, Itoh K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 42 号: 22 ページ: 13599-13614
  • DOI: 10.1093/nar/gku1169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Keap1 is localized in neuronal and glial cytoplasmic inclusions in various neurodegenerative diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Maruyama A, Odagiri S, Mori F, Itoh K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 72 号: 1 ページ: 18-28
  • DOI: 10.1097/nen.0b013e31827b5713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 activation is associated with Z-DNA formation in the human HO-1 promoter (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Mimura J, Harada N, Itoh K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: (in press) 号: 10 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1093/nar/gkt243
  • 査読あり
• [学会発表] Emerging role of enhancer RNA in human HO-1 gene induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A. and Itoh K.
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Regulation of oxidative stress-responsive HO-1 expression by enhancer-derived non-coding RNAs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A. and Itoh K.
  • 学会等名: Hirosaki International Symposium on Transplant.
  • 発表場所: Hirosaki University, Hirosaki, Japan
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Enhancer RNA derived from human HO-1 E2 enhancer region is required for HO-1 gene induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A and Itoh K.
  • 学会等名: 8th International Conference on Heme Oxygenases, BioIron & Oxidative Stress.
  • 発表場所: Garvan Institute of Medical Research, Sydney, Australia
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-11
• [学会発表] Functional role of eRNAs derived from human HO-1 enhancer regions for HO-1 gene induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A., Mimura J., and Itoh K.
  • 学会等名: International Conference for The Environmental Response IV
  • 発表場所: 東北大学 片平さくらホール
• [学会発表] Nrf2依存的HO-1発現を制御するエンハンサー由来non-coding RNAsの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山敦史、伊東 健
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第79回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学 片平さくらホール
• [学会発表] eRNAs from human HO-1 enhancer regions are required for HO-1 gene induction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A., Mimura J. and Itoh K.
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [図書] Fukushima Nuclear Accident: Global Implications, Long-Term Health Effects and Ecological Consequences (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A., Itoh K
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [備考] 弘前大学大学院医学研究科 附属高度先進医学研究センター 分子生体防御学講座
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~admed/department/index.html
• [備考] 弘前大学大学院医学研究科附属高度先進医学研究センター分子生体防御学講座
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~admed/department/index.html