膵β細胞の再生増殖におけるヒトREGファミリー遺伝子の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 25860220
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 山内 晶世 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70361110)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 再生増殖因子 / SNP

研究成果の概要

増殖因子遺伝子群REG ファミリーは，ヒトでは５つ存在し，膵β細胞の再生・増殖にも関与すると考えられていたが，どの遺伝子が重要であるかは不明であった．本研究では，５つのREG ファミリー遺伝子のうち，REG Iα 遺伝子とREG Iβ 遺伝子が炎症条件下でJAK/STAT経路を介して発現することを明らかにした．発現誘導におけるプロモーターの一塩基多型(SNPs)の影響を調べた結果，REG Iα遺伝子の-563G/A，-10T/CおよびREG Iβ 遺伝子の-231G/A，-165A/Cについて，マイナーアレルで転写活性が有意に低下することを見出した．

研究成果

• [雑誌論文] Significance of interleukin-6/STAT pathway for the gene expression of REG Iα, a new autoantigen in Sjogren’s syndrome patients, in salivary duct epithelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Fujimoto T, Itaya-Hironaka A, Miyaoka T, Yoshimoto K, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Takeda M, Tsujinaka H, Tanaka Y, Takasawa S.
  • 雑誌名: Clin. Rev. Allergy Immunol. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-6/STAT pathway is responsible for the induction of gene expression of REG Iα, a new auto-antigen in Sjogren’s syndrome patients,in salivary duct epithelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Fujimoto T, Itaya-Hironaka A, Miyaoka T, Yoshimoto K, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Kondo S, Takeda M, Tsujinaka H, Azuma M, Tanaka Y, Takasawa S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Rep. 巻: 2 ページ: 69-74
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human retinal pigment epithelial cell proliferation by the combined stimulation of hydroquinone and advanced glycation end-products via up-regulation of VEGF gene (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujinaka H, Itaya-Hironakaa A Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchidaa S, Ota H, Takeda M, Fujimura T, Takasawa S, Ogata N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: ２ ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regenerating gene protein as a novel autoantigen in the pathogenesis of Sjogren's syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto T, Yoshimoto K, Fujimura T, Takeda M, Yamauchi A, Itaya-Hironaka A, Takasawa S.
  • 雑誌名: Antibodies 巻: 4 号: 4 ページ: 409-425
  • DOI: 10.3390/antib4040409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic activations of REG Iα and REG Iβ promoters by IL-6 and glucocorticoids through JAK/STAT pathway in human pancreatic β cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A, Itaya-Hironaka A, Sakuramoto-Tsuchida S, Takeda M, Yoshimoto K, Miyaoka T, Fujimura T, Tsujinaka H, Tsuchida C, Ota H, Takasawa S
  • 雑誌名: J. Diabetes Res. 巻: 2015 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1155/2015/173058
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The CD38 genotype (rs1800561 (4693C>T): R140W) is associated with an increased risk of admission to the neonatal intensive care unit (2015)
  • 著者名/発表者名: Enami N, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Takasawa S, Takahashi Y
  • 雑誌名: Early Human Dev. 巻: 90 号: 8 ページ: 467-470
  • DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2015.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Ins1 and Ins2 genes in mouse fetal liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Kawaguchi S, Takasawa S, Onogawa T, Nata K, Itaya-Hironaka A, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Ota H, Takeda M, Kato M, Okamoto H．
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 355 号: 2 ページ: 303-314
  • DOI: 10.1007/s00441-013-1741-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of autoimmunity to REG, a regeneration factor, in patients with primary Sjogren's syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto K, Fujimoto T, Itaya-Hironaka A, Miyaoka T, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Takeda M, Kasai T, Nakagawara K, Nonomura A, Takasawa S.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Immunol. 巻: 174 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/cei.12142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of REG III and prognosis in head and neck cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masui T, Ota I, Itaya-Hironaka A, Takeda M, Kasai T, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Mikami S, Yane K, Takasawa S, Hosoi H.
  • 雑誌名: Oncol. Rep. 巻: 30 号: 2 ページ: 573-578
  • DOI: 10.3892/or.2013.2521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of Reg I-induced β-cell apoptosis by IL-6/dexamethasone through activation of HGF gene regulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Takasawa S, Nata K, Yamauchi A, Itaya-Hironaka A, Ota H, Yoshimoto K, Sakuramoto-Tsuchida S, Miyaoka T, Takeda M, Unno M, Okamoto H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta-Molecular Cell Research 巻: 1833 号: 12 ページ: 2988-2995
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2013.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic β cell proliferation by intermittent hypoxia via up-regulation of Reg family genes and HGF gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Miyaoka T, Fujimura T, Tsujinaka H, Yoshimoto K, Nakagawara K-I, Tamaki S, Takasawa S, Kimura H.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 93 号: 18-19 ページ: 664-672
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.09.001
  • 査読あり
• [学会発表] Up-regulation of selenoprotein P, and HIP/PAP in hepatocytes by cyclic intermittent hypoxia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Yamauchi M, Koyama N, Fujita Y, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Shobatake R, Tomoda K, Yoshikawa M, Takasawa S, Kimura H.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2016
  • 発表場所: San Francisco (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Human retinal pigment epithelial cell proliferation by the combined addition of hydroquinone and advanced glycation end-products via up-regulation of VEGF gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsujinaka H, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Fujimura T, Shobatake R, Takasawa S, Ogata N.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2016
  • 発表場所: Seattle (U.S.A)
  • 年月日: 2016-05-01
  • 国際学会
• [学会発表] Cyclic intermittent hypoxia up-regulated mRNAs of selenoprotein P and HIP/PAP. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Yamauchi M, Tomoda K, Koyama N, Fujita Y, Itaya-Hironaka A, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Takasawa S, Yoshikawa M, Kimura H.
  • 学会等名: The 56th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] Nucleotide sequence responsible for translational control of proinsulin synthesis in beta cells by glucose. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takasawa S, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Ota H, Fujimura T, Tsujinaka H, Shobatake R, Tsuchida C.
  • 学会等名: World Diabetes Congress 2015
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2015-11-30
  • 国際学会
• [学会発表] Up-regulation of selenoprotein P, a diabetes-associated hepatokine, and HIP/PAP, a mitogenic factor for liver, in hepatocytes by intermittent hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Fujimura T, Tsujinaka, H, Tomoda K, Yoshikawa M, Kimura H, Takasawa S.
  • 学会等名: 51st European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Stockholm (Sweden)
  • 年月日: 2015-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Hydroquinone-damaged human retinal pigment epithelial cell proliferation by advanced glycation end-products via up-regulation of VEGF gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujinaka H, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Ota H, Fujimura T, Shobatake R, Ogata N, Takasawa S.
  • 学会等名: 51st European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Stockholm (Sweden)
  • 年月日: 2015-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Combined stimulation of IL-6 and dexamethasone activated human REG Iα and REG Iβ gene transcription in human pancreatic β cells via the JAK/STAT signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A, Itaya-Hironaka A, Sakutamoto-Tsuchida S, Takeda M, Yoshimoto K, Miyaoka T, Fujimura T, Tsujinaka H, Tsuchida C, Ota H, Takawasa S
  • 学会等名: American Diabetes Association 75th Scientific Sessions
  • 発表場所: Boston (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-09
• [学会発表] 膵β細胞におけるヒトREG (Regenerating gene)ファミリー遺伝子の炎症性刺激による発現誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山内晶世，広中安佐子，土田澄代，武田麻衣子，吉本清巳，宮岡朋子，藤村貴則，辻中大生，土田親次，太田浩世，高沢伸
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関他（山口県・下関市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] Cyclic intermittent hypoxia induced insulin resistance via up-regulation of hepatokine gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Tamaki S, Yamauchi M, Tomoda K, Itaya-Hironaka A, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Takasawa S, Yoshikawa M, Kimura H.
  • 学会等名: The 55th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] 膵β細胞におけるヒトREG (Regenerating gene)遺伝子ファミリーの発現誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山内晶世，広中安佐子，土田澄代，武田麻衣子，吉本清巳，宮岡朋子，藤村貴則，辻中大生，土田親次，太田浩世，高沢伸
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] CD38 SNP(R140W)はNICU入院リスクと関連する (2014)
  • 著者名/発表者名: 高沢伸，江南宣子，広中安佐子，山内晶世，土田澄代，武田麻衣子，土田親次，太 田浩世，辻中大生，藤村貴則，高橋幸博
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] シェーグレン症候群の新規自己抗原であるREG蛋白の唾液腺導管細胞における発現誘導 にはIL-6/STAT経路が重要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤村貴則，広中安佐子，宮岡朋子，吉本清巳，山内晶世，土田澄代，辻中大生，田中康仁，藤本隆，高沢伸
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Expression of proinsulin genes in fetal liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Takasawa S, Murakami-Kawaguchi S, Nata K, Itaya-Hironaka A, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Ota H, Takeda M, Tsuchida C, Tsujinaka H, Fujimura T, Okamoto H.
  • 学会等名: 50th European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-19
• [学会発表] Combined addition of interleukin-6 and dexamethasone prevented Reg protein-induced β cell apoptosis through activation of HGF gene transcription. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takasawa S, Nakagawa K, Nata K, Yamauchi A, Itaya-Hironaka A, Ota H, Sakuramoto-Tsuchida S, Miyaoka T, Takeda M, Fujimura T, Tsujinaka H, Unno M, Okamoto H
  • 学会等名: American Diabetes Association 74th Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco (U.S.A.)
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] Interleukin-6/STAT pathway is responsible for the induction of REG Iα, a new auto-antigen in Sjogren’s syndrome patients, in salivary duct epithelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Fujimoto T, Itaya-Hironaka A, Miyaoka T, Kondo S, Yoshimoto K, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Tsujinaka H, Tanaka Y, Takasawa S
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2014
  • 発表場所: Paris (France)
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] 膵β細胞におけるJAK/STAT経路を介したヒトREG (Regenerating gene) Iα遺伝子の転写誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山内晶世，広中安佐子，土田澄代，武田麻衣子，吉本清巳，宮岡朋子，藤村貴則，辻中大生，土田親次，太田浩世，高沢伸
  • 学会等名: 第８６回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Induction of REG Iα, a new auto-antigen in Sjogren’s syndrome patients, in salivary duct epithelial cells by interleukin-6 and -11. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Fujimoto T, Itaya-Hironaka A, Miyaoka T, Yoshimoto K, Sakuramoto-Tsuchida S, Yamauchi A, Tsujinaka H, Tanaka Y, Takasawa S.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2013
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] Dysfunction and proliferation of pancreatic beta cells by intermittent hypoxia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Sakuramoto-Tsuchida S, Takeda M, Fujimura T, Tsujinaka H, Tsuchida C, Tamaki S, Takasawa S, Kimura H.
  • 学会等名: World Diabetes Congress 2013
  • 発表場所: Melbourne, Australia
• [図書] Pancreatic Islet Biology (2015)
  • 著者名/発表者名: Takasawa S, Itaya-Hironaka A, Yamauchi A, Ota H, Takeda M, Sakuramoto-Tsuchida S, Fujimura T, Tsujinaka H
  • 出版者: Springer, Berlin