メタボリックシンドローム病態形成におけるS-ニトロソ化の役割

• 研究課題/領域番号: 25860231
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 篠崎 昇平 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座准教授 (40622626)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: S-ニトロソ化 / 慢性炎症 / 加齢関連疾患 / SIRT1 / メタボリックシンドローム / 一酸化窒素 / シグナル伝達 / インスリン抵抗性

研究成果の概要

本研究において、SIRT1のS-ニトロソ化が老化に伴って起こる様々な生体の変化や病気の鍵となる共通のしくみであることを初めて明らかにしました。全身性炎症反応、パーキンソン病、サルコペニアのモデル動物と培養細胞を用い、炎症時における長寿遺伝子産物SIRT1のS-ニトロソ化と炎症の関連について調べました。その結果、急性炎症および慢性炎症によってSIRT1の働きが弱くなり、炎症や細胞死を起こしやすくなることを見出しました。さらに、炎症によって増加したSIRT1のS-ニトロソ化を、薬剤あるいは遺伝子操作によって減らすと、SIRT1の働きが戻り、炎症反応が部分的に抑えられることを明らかにしました。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammatory stimuli induce inhibitory S-nitrosylation of the deacetylase SIRT1 to increase acetylation and activation of p53 and p65 (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki S, Chang K, Sakai M, Shimizu N, Yamada M, Tanaka T, Nakazawa H,Ichinose F, Yamada Y, Ishigami A, Ito H, Ouchi Y, Starr ME, Saito H, Shimokado K,Stamler JS, Kaneki M
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 7 号: 351
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A deficiency of Herp, an endoplasmic reticulum stress protein, suppresses atherosclerosis in apoE knockout mice by attenuating inflammatory responses (2013)
  • 著者名/発表者名: Shohei Shinozaki, Tsuyoshi Chiba, Koichi Kokame, Toshiyuki Miyata, Eiji Kaneko, and Kentaro Shimokado
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 10 ページ: e75249-e75249
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of cardiomyocyte S-nitrosylation by S-nitrosoglutathione reductase protects against sepsis-induced myocardial depression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sips PY, Irie T, Zou L, Shinozaki S, Sakai M, Shimizu N, Nguyen R, Stamler JS, Chao W, Kaneki M, Ichinose F.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 304(8)
  • 査読あり
• [学会発表] SIRT1のS-ニトロソ化と慢性炎症・老化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篠崎昇平
  • 学会等名: 日本食品免疫学会
  • 発表場所: 伊藤謝恩ホール（東京大学構内）（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] S-ニトロソ化を介したメタボリックシンドローム発症メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 篠崎昇平
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市青葉区）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [学会発表] Inflammatory stimuli induce inhibitory S-nitrosylation of SIRT1 to increase acetylation and activation of p53 and p65. (2015)
  • 著者名/発表者名: 篠崎昇平
  • 学会等名: 日本基礎老化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （横浜市西区）
  • 年月日: 2015-06-12 – 2015-06-13
• [学会発表] iNOS-dependent inhibitory S-nitrosylation of the CXXC motifs in SIRT1 function as a pro-inflammatory switch leading to sustained activation of p53 and p65 NF-κB in age-related muscle wasting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shohei Shinozaki
  • 学会等名: International Conference on Frailty & Sarcopenia Research
  • 発表場所: Revere Hotel Boston Common (ボストン、アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] Single molecular switch may contribute to majoraging-related diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Shohei Shinozaki
  • 学会等名: The 3rd Ochanomizu Atherosclerosis Forum
  • 発表場所: 庭のホテル （東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-02-28
  • 招待講演
• [備考] 糖尿病、認知症など老化による病気に共通した発症のしくみを世界で初めて解明
• [備考] 東京医科歯科大学老年病内科
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/vasc/vasc-J.htm/