ES細胞におけるMax非結合型c-Mycによるアポトーシス誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25860244
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 平崎 正孝 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (10522154)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ES細胞 / c-Myc / N-Myc / mouse ES / Max / Nanog / アポトーシス

研究成果の概要

当研究室は、Mycタンパク質が機能する上で必要であるタンパク質をコードするMax遺伝子のホモ欠失ES細胞がアポトーシスを示す事を報告して来た。本研究では、c-Myc とNanogが相互作用を示す事を見出した。また、非ステロイド性の抗エストロゲン剤であるタモキシフェンで活性が調節できるc-MycERをES細胞へ導入し、安定株を樹立した後、その細胞株にタモキシフェンを添加するとアポトーシスを起こした。これらの結果より、Max欠失ES細胞が示すアポトーシスはMax非結合型c-Mycによるものであり、このc-Mycによるアポトーシスは、Nanogと結合する事で抑制される可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ES細胞においてMax欠損状態では、生物学的な機能を持たないであろうと考えられていたc-Mycが、アポトーシスを誘導するという思いもよらない現象を引き起こした。そこで申請者は、この現象を規定している分子メカニズムを解明する事は、c-Myc に関して全く新しい分子指標を見出すことに繋がるのではないかと考えている。そして、この研究は、c-Myc を標的としたES 細胞のアポトーシス誘導による、未分化状態の細胞を優先的に死滅させる創薬や排除させるシステムの構築の指針なると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Functional crosstalk between Myc and PI3K signaling for supporting unlimited self-renewal of embryonic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hishida T, Nakachi Y, Mizuno Y, Katano M, Okazaki Y, Ema M, Takahashi S, Hirasaki M, Suzuki A, Ueda A, Nishimoto M, Hishida-Nozaki Y, Vazquez-Ferrer E, Sancho-Martinez I, Izpisua Belmonte JC, Okuda A.
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 33 号: 3 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1002/stem.1893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protein phosphatase Siw14 controls caffeine-induced nuclear localization and phosphorylation of Gln3 via the type 2A protein phosphatases Pph21 and Pph22 in Saccharomyces cerevisiae. (2015)
  • 著者名/発表者名: Numamoto M, Sasano Y, Hirasaki M, Sugiyama M, Maekawa H, Harashima S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 157 号: 1 ページ: 53-64
  • DOI: 10.1093/jb/mvu055
  • NAID: 40020325374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forced expression of Nanog or Esrrb preserves the ESC status in the absence of nucleostemin expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Katano M, Ema M, Nakachi Y, Mizuno Y, Hirasaki M, Suzuki A, Ueda A, Nishimoto M, Takahashi S, Okazaki, Okuda A.
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 33 号: 4 ページ: 1089-1101
  • DOI: 10.1002/stem.1918
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Ccr4-Not complex components as regulators of transition from partial to genuine induced pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamon M, Katano M, Hiraki K, Hishida T, Nakachi Y, Mizuno Y, Okazaki Y, Suzuki A, Hirasaki M, Ueda A, Nishimoto M, Kato H, Okuda A.
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 巻: 23 号: 18 ページ: 2170-2179
  • DOI: 10.1089/scd.2013.0326
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Striking similarity in the gene expression levels of individual Myc module members among ESCs, EpiSCs, and partial iPSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Masataka Hirasaki, Keiko Hiraki-Kamon, Masayoshi Kamon, Ayumu Suzuki, Miyuki Katano, Masazumi Nishimoto, Akihiko Okuda
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 12 ページ: e83769-e83769
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083769
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo function and evolution of the eutherian-specific pluripotency marker UTF1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto M, Katano M, Yamagishi T, Hishida T, Kamon M, Nabeshima Y, Nabeshima Y, Katsura Y, Satta Y, Deakin J E, Graves J A M, Kuroki Y, Ono R, Ishino F, Okazaki Y, Kato H and Okuda A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: 68119-68119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068119
  • 査読あり
• [学会発表] Does Nanog neutralize the apoptosis-promoting activity of c-Myc liberated from Max control? (2014)
  • 著者名/発表者名: Masataka Hirasaki, Atsushi Ueda, Miyuki Katano, Ayumu Suzuki, Masazumi Nishimoto, Akihiko Okuda
  • 学会等名: 第12回RCGMフロンティアシンポジウム
  • 発表場所: 埼玉県日高市・埼玉医科大学 30周年記念講堂
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-01
• [学会発表] Nanog は、Max非結合型Mycによるアポトーシスを抑圧するか？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 平崎 正孝、上田 篤、 片野 幸、 鈴木 歩、 西本 正純、 奥田 晶彦
  • 学会等名: 4.「人工多能性幹細胞（iPS 細胞）作製・制御等の医療基盤技術」研究領域 平成２６年度領域ミーティング
  • 発表場所: 兵庫県淡路島市・兵庫県立淡路夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-29
• [学会発表] Strict conservation of expression levels of individual Myc module genes between ESCs and EpiSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Masataka Hirasaki, Miyuki Katano, Ayumu Suzuki, Masazumi Nishimoto, Akihiko Okuda
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市・神戸ポートアイランド
• [学会発表] Mycモジュール遺伝子群はES細胞とEpiblast幹細胞の両者で高い発現の類似性を示す (2013)
  • 著者名/発表者名: 平崎 正孝、片野 幸、 鈴木 歩、 西本 正純、 奥田 晶彦
  • 学会等名: 第11回RCGMフロンティアシンポジウム
  • 発表場所: 埼玉県日高市・埼玉医科大学 ３０周年記念講堂