エクソン45-55を欠失した短縮型ジストロフィンの機能とその役割の解析

• 研究課題/領域番号: 25860306
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 谷端 淳 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 流動研究員 (00508426)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 筋ジストロフィー / 筋小胞体 / SERCA / ｎＮＯＳ / カルシウム動態 / 細胞内カルシウム動態 / 短縮型ジストロフィン / nNOS / 細胞内カルシウム濃度 / リアノジン受容体

研究成果の概要

DMDはジストロフィン (Dys) 遺伝子変異が原因で発症し、骨格筋・心筋に重篤な臨床症状を起こす一方で、Dys遺伝子のexon45-55を欠損した患者はほぼ無症状である。この短縮型Dys(Δ45-55Dys)の機能をΔ45-55Dysのみが発現するマウス(Tg/mdx)を作出し検討した。Δ45-55Dys は全長Dysと同等の機能を有していた。一方で、SRのリアノジン受容体 (RyR1) はmdxと同程度ニトロシル化され、細胞内Ca2+濃度の上昇を惹起していたものの、その機能とSERCAの機能は野生型と同程度であった。細胞内Ca2+動態を調節することがDMDの治療法を考えるうえで重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Low intensity training of mdx mice reduces carbonylation and increases expression levels of proteins involved in energy metabolism and muscle contraction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hyzewicz J, Tanihata J, Kuraoka M, Ito N, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 82 ページ: 122-136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term efficacy of systemic multiexon skipping targeting dystrophin exons 45-55 with a cocktail of vivo-morpholinos in mdx52 mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Echigoya Y, Aoki Y, Miskew B, Panesar D, Touznik A, Nagata T, Tanihata J, Nakamura A, Nagaraju K, Yokota T
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 4 ページ: e225-e225
  • DOI: 10.1038/mtna.2014.76
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of exon skipping in mdx52 mice by 2′-O-methyl-2-thioribothymidine incorporation into phosphorothioate oligonucleotides. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Inde T, Nagata T, Tanihata J, Kanamori T, Seio K, Takeda S, Sekine M
  • 雑誌名: Med Chem Commun 巻: 6 号: 6 ページ: 630-633
  • DOI: 10.1039/c5md00079c
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nakamura K, Fujii W, Tsuboi M, Tanihata J, Teramoto N, Takeuchi S, Naito K, Yamanouchi K, Nishihara M (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Fujii W, Tsuboi M, Tanihata J, Teramoto N, Takeuchi S, Naito K, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 5635-5635
  • DOI: 10.1038/srep05635
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutation types and aging differently affect revertant fiber expansion in dystrophic mdx and mdx52 mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Echigoya Y, Lee J, Rodrigues M, Nagata T, Tanihata J, Nozohourmehrabad A, Panesar D, Miskew B, Aoki Y, Yokota T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(7) 号: 7 ページ: e69194-e69194
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069194
  • 査読あり
• [学会発表] Truncated dystrophin with exon 45-55 deletion induced muscle atrophy and fiber type change through the hyper-nitrosylation of the ryanodine receptor type-1 and constant release of Ca2+ to the cytosol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanihata J, Nagata T, Saito T, Ito N, Aoki Y, Nakamura A, Takeda S
  • 学会等名: 19th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Academic center of Berlin, Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-10-07 – 2014-10-11
• [学会発表] Exon45-55を欠失した短縮型dystrophinはRyR1をニトロシル化し、細胞内Ca2＋濃度を上昇させる． (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷端 淳，永田哲也，齊藤 崇，伊藤尚基，中村昭則，武田伸一
  • 学会等名: 第69回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 長崎・長崎大学
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-21
• [学会発表] Proteomic analysis shows that low intensity training reduces the carbonylation level and increases the expression of energy metabolism and muscle contraction proteins in mdx skeletal muscle. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hyzewicz J, Tanihata J, Kuraoka M, Ito N, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S
  • 学会等名: 43th European Muscle Conference
  • 発表場所: University of Salzburg, Salzburg, Austria
  • 年月日: 2014-09-10 – 2014-09-14
• [学会発表] CRISPR/Cas法を用いた筋ジストロフィーモデルラットの作出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村克行，藤井 渉，坪井誠也，谷端 淳，寺本奈保美，竹内志帆，内藤邦彦，山内啓太郎，西原真杉
  • 学会等名: 第157回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 札幌・北海道大学
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [学会発表] Generation of Dystrophin mutated rats with a CRISPR/Cas system as a new animal model of muscular dystrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuyuki Nakamura, Wataru Fujii, Masaya Tsuboi, Jun Tanihata, Naomi Teramoto, Shiho Takeuchi, Kunihiko Naito, Keitaro Yamanouchi, Masugi Nishihara
  • 学会等名: 2014 FASEB Science Research Conferences（Skeletal Muscle Satellite and Stem Cells）
  • 発表場所: Steamboat Springs, Colorado, USA
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-25
• [学会発表] Low intensity endurance training restores the expression of troponin T and myosin binding protein C Fast type isoforms in gastrocnemius of mdx mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Janek Hyzewicz，谷端 淳，倉岡睦季，伊藤尚基，鈴木友子，武田伸一
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄・万国津梁館
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] Truncated dystrophin with exon 45-55 deletion induced muscle atrophy and fiber type change through the hyper-nitrosylation of the ryanodine receptor type-1 and constant release of Ca2+ to the cytosol (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Tanihata, Tetsuya Nagata, Takashi Saito, Naoki Ito, Yoshitsugu Aoki, Akinori Nakamura, Shin’ichi Takeda
  • 学会等名: 19th International WMS Congress
  • 発表場所: Langenbeck-Virchow-Haus, Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
• [学会発表] Exon45-55を欠失した短縮型dystrophinの機能的役割の解明
  • 著者名/発表者名: 谷端 淳、永田哲也、齋藤 崇、青木吉嗣、中村昭則、武田伸一
  • 学会等名: 第68回日本体力医学会
  • 発表場所: 日本教育会館
• [産業財産権] 筋細胞損傷抑制剤 (2014)
  • 発明者名: 橋戸和夫, 松坂恭成, 谷端 淳
  • 権利者名: 橋戸和夫, 松坂恭成, 谷端 淳
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-226518
  • 出願年月日: 2014-11-06