亜鉛トランスポーター ZIP10によるBCRシグナル制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25860371
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 北條 慎太郎 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 特別研究員 (90585556)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2013年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 亜鉛トランスポーター / 亜鉛 / B細胞 / BCR / シグナル / リンパ球 / 免疫 / 抗体

研究概要

申請者は、亜鉛トランスポーターが輸送する亜鉛イオンがシグナル因子として機能し（亜鉛シグナル）、骨軟骨代謝や免疫応答に深く関わることを明らかにしてきた。亜鉛の欠乏症は重篤な免疫機能の低下を引き起こすことが知られているが、亜鉛や亜鉛トランスポーターがどのように免疫系を制御しているのか、その分子機序は明らかにされていない。本申請研究は、免疫系の一つの柱である抗体産生に関わるB細胞において高い発現を示す亜鉛トランスポーター ZIP10に注目し、B細胞特異的にZIP10を欠損したマウスを構築することによってその機能を解析した。ZIP10欠損マウスでは末梢の成熟B細胞の減少が認められ、それが関与する抗原特異的な抗体産生能が減弱していた。また、ZIP10を欠損したB細胞の寿命は野生型と比較して短く、この表現型はB細胞内因性の異常に起因していることが判明した。
成熟B細胞の生存や抗体産生能はB細胞受容体(BCR)シグナルによって制御されていることが知られている。ZIP10欠損B細胞では、BCR刺激依存的な細胞増殖能の低下が認められ、BCRシグナル伝達の異常が確認された。興味深いことに、予想に反して、ZIP10欠損B細胞ではBCRシグナル伝達の中心的な役割を果たすSrcファミリーキナーゼ LYNの活性化がBCR刺激後に亢進しており、この原因の一つとしてLYNの制御因子であるCD45の脱リン酸化活性が減弱していることがわかった。すなわち、今回得られた結果は、ZIP10がBCRシグナル伝達における新規のレギュレーターであり、CD45の活性を介してシグナル強度を調節することによって、B細胞の機能を制御していることを明示するものである (論文投稿準備中)。本研究は、第八回 トランスポーター研究会年会 優秀発表賞 および 第86回日本生化学会大会 鈴木紘一メモリアル賞 の表彰を受けた。

研究成果

• [雑誌論文] The diabetes-susceptible gene SLC30A8/ZnT8 regulates hepatic insulin clearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki, M., Fujitani, Y, Uchida, T., Tamura, Y., Takeno, K., Kawaguchi, M., Watanabe, T., Hara, A., Ogihara, T., Shimizu, T., Mita, T., Hirose, T., Ohara-Imaizumi, M., Abe, T., Kiyonari, H., Hojyo, S., Fukada, T., Nagamatsu, S., Hirano, T., Kawamori, R., Watada, H.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123 号: 10 ページ: 4513-4524
  • DOI: 10.1172/jci68807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc signal: a new player in osteobiology (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukada T, Hojyo S, Furuichi T.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 31 号: 2 ページ: 129-135
  • DOI: 10.1007/s00774-012-0409-6
  • NAID: 10031168847
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZIP14 and DMT1 in the liver, pancreas, and heart are differentially regulated by iron deficiency and overload: implications for tissue iron uptake in iron-related disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Nam, H, C-Y. Wang, L. Zhang, W. Zhang, S. Hojyo, T. Fukada, and M. Knutson
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 未定 号: 7 ページ: 1049-1057
  • DOI: 10.3324/haematol.2012.072314
  • 査読あり
• [学会発表] 亜鉛トランスポーター SLC39A10/ZIP10は、B細胞受容体シグナル伝達を介した成熟 B細胞の維持と抗体産生能を制御する。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 宮井智浩, 平野俊夫, 深田俊幸
  • 学会等名: メタロバイオサイエンス研究会2013
  • 発表場所: 静岡県立大学 看護学部棟4F
• [学会発表] 亜鉛トランスポーター SLC39A10/ZIP10は、B細胞受容体シグナル伝達を介した成熟 B細胞の恒常性維持と体液性免疫応答を制御する。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 深田俊幸, 古関明彦, 平野俊夫
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 亜鉛トランスポーター SLC39A10/ZIP10は、B細胞受容体シグナル伝達を介した成熟B細胞の恒常性維持と体液性免疫応答を制御する。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 深田俊幸, 下田信治, 大橋若菜, 賓範浩, 古関明彦, 平野俊夫
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会年会（JTRA2013）
  • 発表場所: 熊本大学薬学部 多目的ホール/宮本記念館
• [学会発表] The Zinc Transporter SLC39A10/ZIP10 Controls B cell Receptor Signaling for Mature B cell Maintenance and Humoral Immune Response.
  • 著者名/発表者名: Shintaro Hojyo
  • 学会等名: Invited seminar
  • 発表場所: Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Berlin, Germany
  • 招待講演
• [図書] 分子消化器病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋若奈, 北條慎太郎, 深田俊幸
  • 総ページ数: 103
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 『亜鉛の機能と健康』 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸, 北條慎太郎
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: 建帛社