細胞内タンパク分解系を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25860398
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 森谷 昇太 東京医科大学, 医学部, 助教 (30634935)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / プロテアソーム / オートファジー / マクロライド / 小胞体ストレス / クラリスロマイシン / アグリソーム / ボルテゾミブ / ミエローマ / 骨髄腫 / CHOP

研究成果の概要

骨髄腫治療薬であるプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(BZ)は、骨髄腫細胞株に対してオートファジーを誘導する。本研究では日常臨床で使用されているマクロライド系抗生剤がオートファジーの流れ（Flux）を止める作用を持つことおよび、BZ によって骨髄腫細胞株に誘導されるオートファジーをマクロライドにより遮断することで殺細胞効果が増強することを明らかにした。また両タンパク分解系の同時阻害によりアグリソームが核膜周囲に形成され、更にこれをHDAC阻害剤SAHAにより阻害することで、殺細胞作用が著しく増強することを明らかにした。以上より細胞内タンパク分解系を標的とした新規骨髄腫治療法の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cell proliferation potency is independent of FGF4 signaling in trophoblast stem cells derived from androgenetic embryos (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Takyu R, Morimoto H, Toei S, Sakon H, Goto S, Moriya S, Kono T.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 62 号: 1 ページ: 51-58
  • DOI: 10.1262/jrd.2015-097
  • NAID: 130005126319
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrolides sensitize EGFR-TKI-induced non-apoptotic cell death via blocking autophagy flux in pancreatic cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Moriya S, Hiramoto M, Kazama H, Kokuba H, Che XF, Yokoyama T, Sakamoto S, Sugawara A, Sunazuka T, Omura S, Handa H, Itoi T, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 号: 1 ページ: 45-54
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3237
  • NAID: 120005845877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting the integrated networks of aggresome formation, proteasome, and autophagy potentiates ER stress-mediated cell death in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriya S, Komatsu S, Yamasaki K, Kawai Y, Kokuba H, Hirota A, Che XF, Inazu M, Gotoh A, Hiramoto M, Miyazawa K
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: Feb;46(2) 号: 2 ページ: 474-86
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2773
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EGFR-independent autophagy induction with gefitinib and enhancement of its cytotoxic effect by targeting autophagy with clarithromycin in non-small cell lung cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Ito K, Yamashiro Y, Moriya S, Che XF, Yokoyama T, Hiramoto M, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: Apr 7 号: 1 ページ: 28-34
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrolide antibiotics block autophagy flux and sensitize to bortezomib via endoplasmic reticulum stress-mediated CHOP induction in myeloma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriya S, Che XF, Komatsu S, Abe A,Kawaguchi T, Gotoh A, Inazu M, Tomoda A, Miyazawa K
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 42 号: 5 ページ: 1541-1550
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined treatment with SAHA, bortezomib, and clarithromycin for concomitant targeting of aggresome formation and intracellular proteolytic pathways enhances ER stress-mediated cell death in breast cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komatsu S, Moriya S, Che XF, Yokoyama T, Kohno N, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: Jul 19;437(1) 号: 1 ページ: 41-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.06.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2-Aminophenoxazine-3-one-induced apoptosis via generation of reactive oxygen species followed by c-jun N-terminal kinase activation in the human glioblastoma cell line LN229. (2013)
  • 著者名/発表者名: Che XF, Moriya S, Zheng CL, Abe A, Tomoda A, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: Nov;43(5) 号: 5 ページ: 1456-66
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2088
  • 査読あり
• [学会発表] Macrolides Sensitize EGFR-TKI-Induced Non-Apoptotic Cell Death via Blocking Autophagy Flux in Pancreatic Cancer Cell Lines (2015)
  • 著者名/発表者名: 向井俊太郎，森谷昇太，平本正樹，風間宏美，國場寛子，横山智央，半田宏，糸井隆夫，宮澤啓介
  • 学会等名: 第176回東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] クラリスロマイシン併用によるゲフィチニブ誘導性オートファジーを標的とした肺癌細胞株の殺細胞効果の増強 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，車暁芳，横山智央，平本正樹，宮澤啓介
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Targeting the integrated networks of aggresome formation, proteasome, and autophagy potentiates ER stress‑mediated cell death in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，小松誠一郎，山﨑佳穗，河合優佑，國場寛子，車暁芳，稲津正人，後藤明彦，平本正樹，半田宏，宮澤啓介
  • 学会等名: 第17５回東京医科大学医学会総会 （医学会奨励賞受賞講演）
  • 発表場所: 東京医科大学病院
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] EGFR-independent autophagy induction with gefitinib and enhancement of its cytotoxic effect by targeting autophagy with clarithromycin in non-small cell lung cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤謙太郎，杉田翔平，山城優太朗，森谷昇太，車暁芳，平本正樹，横山智央，宮澤啓介
  • 学会等名: 第17５回東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] Targeting aggresome formation enhances ER-stress mediated cell death in myeloma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，小松誠一郎，車暁芳，山﨑佳穗，國場寛子，廣田綾子，稲津正人，後藤明彦，宮澤啓介
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Simultaneous targeting aggresome, proteasome, and autophagy potentiates ER-stress mediated cell death in myeloma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，小松誠一郎，車暁芳，後藤明彦，宮澤啓介
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Concomitant Targeting Intracellular Proteolytic Pathways Enhances ER-stress Mediated Cell Death in Breast Cancer Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松誠一郎，森谷昇太，車暁芳，河野範男，宮澤啓介
  • 学会等名: 第７２回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Targeting intracellular proteolytic systems enhances ER-stress mediated myel oma cell death. (2013)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，小松誠一郎，山﨑佳穗，車暁芳，宮澤啓介
  • 学会等名: 第75回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] Targeting intracellular proteolytic pathways with bortezomib, clarithromycin, and HDAC6 inhibitor enhances ER-stress mediated cell death in myeloma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，小松誠一郎，山﨑佳穗，車暁芳，宮澤啓介
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] DNAメチル化阻害剤による白血病細胞のオートファジーと小胞体ストレス誘導に関する検討
  • 著者名/発表者名: 宮下竜伊，石川和宏，森谷昇太，宮澤啓介
  • 学会等名: 第171 回 東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院
• [学会発表] Survivin を標的とする合成ペプチドによる成人T 細胞白血病細胞（ATL）に対する新規治療法の開発
  • 著者名/発表者名: 車暁芳，森谷昇太，宮澤啓介
  • 学会等名: 第171 回 東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院
• [備考] 東京医科大学 生化学
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/faculty/med/course/course13.html