基質類似体同時投与による酵素製剤の増強作用

• 研究課題/領域番号: 25860399
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 月村 考宏 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (50632783)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 酵素製剤 / 基質類似体 / リソソーム病 / ファブリー病

研究成果の概要

ファブリー病の新規治療薬候補である改変型α-N-アセチルサミニダーゼ（NAGA）を安定化する化合物を選出した。この化合物をファブリー病患者由来の培養線維芽細胞に改変型NAGAと同時に添加した結果、改変型NAGANの取り込み効率が上昇した。しかし、この化合物と改変型NAGAをモデルマウスに同時投与した結果、改変型NAGAの取り込み効率は上昇しなかった。そこで、改変型NAGAを安定化する化合物の新たな探索方法として、サーマルシフトアッセイ法を構築し、有用であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Distributions of globotriaosylceramide isoforms, and globotriaosylsphingosine and its analogues in an α-galactosidase A knockout mouse, a model of Fabry disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Sueoka H, Aoki M, Tsukimura T, Togawa T, Sakuraba H
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 12 ページ: e0144958-e0144958
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0144958
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical and biochemical investigation of male patients exhibiting membranous cytoplasmic bodies in biopsied kidney tissues － A pitfall in diagnosis of Fabry disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H., Tsukimura T., Tanaka T., Togawa T., Takahashi N., Mikami D., Wakai S., Akai Y.
  • 雑誌名: J. Nephropathol. 巻: 4 ページ: 91-96
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid immunochromatographic detection of serum α-galactosidase A antibodies in Fabry patients after enzyme replacement therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Tsukimura T, Togawa T, Ohashi T, Kobayashi M, et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 6 ページ: e0128351-e0128351
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0128351
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nano-LC-MS/MS for quantification of Lyso-Gb3 and its analogues reveals a useful biomarker for Fabry disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Sueoka H, Ichihara J, Tsukimura T, Togawa T, Sakuraba H
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 5 ページ: e0127048-e0127048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127048
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A heterozygous female with Fabry disease due to a novel α-galactosidase A mutation exhibits a unique synaptopodin distribution in vacuolated podocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Yokoi S, Kasuno K, Kogami A, Tsukimura T, Togawa T, Saito S, Ohno K, Hara M, Kurosawa H, Hirayama Y, Kurose T, Yokoyama Y, Mikami D, Kimura H, Naiki H, Sakuraba H, Iwano M.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 巻: 83 号: 05 ページ: 301-308
  • DOI: 10.5414/cn108317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thirty-seven amino acids and three related nitrogen compounds in human seminal plasma: multivariate analyses reveal strong correlations among asparagine, glutamine, and ammonia with sperm parameters (2015)
  • 著者名/発表者名: Katayama M., Kaneko S., Tsukimura T., Takamatsu K., Togawa T.
  • 雑誌名: Indian J. App. Res. 巻: 5 ページ: 199-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma mutant α-galactosidase A protein and globotriaosylsphingosine level in Fabry disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T., Nakano S., Togawa T., Tanaka T., Saito S., Ohno K., Shibasaki F., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: １ ページ: 288-298
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2014.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative study on mannose 6-phosphate residue contents of recombinant lysosomal enzymes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togawa T., Takada M., Aizawa Y., Tsukimura T., Chiba Y., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab. 巻: 111 号: 3 ページ: 369-373
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.12.296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of 1-deoxygalactonojirimycin arylthiourea binding to human -galactosidase: Pharmacological chaperoning efficacy on Fabry disease mutants. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu Y,
  • 雑誌名: ACS Chem Biol 巻: 9 号: 7 ページ: 1460-1469
  • DOI: 10.1021/cb500143h
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Fabry nephropathy with histological features of oligonephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kosaka K, Hasegawa K, Nishikawa K, Itoi T, Tsukimura T, Togawa T, Sakuraba H, Hamaoka K.
  • 雑誌名: Eur J Pediatr 巻: 173 号: 8 ページ: 1111-1114
  • DOI: 10.1007/s00431-013-2118-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a highly sensitive immuno-PCR assay for the measurement of alpha-galactosidase A protein levels in serum and plasma (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano, S. Morizane, Y. Makisaka, N. Suzuki, T. Togawa, T. Tsukimura, T. Kawashima, I. Sakuraba, H. Shibasaki, F.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: e78588-e78588
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0078588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human α-L-iduronidase uses its own N-glycan as a substrate-binding and catalytic module (2013)
  • 著者名/発表者名: Maita N, Tsukimura T, Taniguchi T, Saito S, Ohno K, Taniguchi H, Sakuraba H
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 110 号: 36 ページ: 14628-14633
  • DOI: 10.1073/pnas.1306939110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening for Fabry disease in patients with left ventricular hypertrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mawatari K, Yasukawa H, Oba T, Nagata T, Togawa T, Tsukimura T, Kyogoku S, Ohshima H, Minami T, Sugi Y, Sakuraba H, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 167 号: 3 ページ: 1059-1061
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.10.076
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-α-galactosidase A antibodies and serum-mediated inhibition in Fabry disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T., Shibasaki F., Shigenaga M., Togawa T., Sakuraba H.
  • 学会等名: 12th Annual Lysosomal disease network WORLD Symposium 2016
  • 発表場所: Manchester Grand Hyatt San Diego（USA, San Diego）
  • 年月日: 2016-02-29
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative study on α-galactosidase A (GLA) genetic variants with unknown clinical significance (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H., Togawa T., Tsukimura T., Saito S., Ohno K
  • 学会等名: 12th Annual Lysosomal disease network WORLD Symposium 2016
  • 発表場所: Manchester Grand Hyatt San Diego（USA, San Diego）
  • 年月日: 2016-02-29
  • 国際学会
• [学会発表] Measurement of glycosphingolipids by means of tandem mass spectrometry and evaluation of them as a biomarker of Fabry disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Togawa T., Kodama T., Tsukimura T., Kawashima I., Tanaka T., Shiga T., Sato A., Sakuraba H.
  • 学会等名: 12th Annual Lysosomal disease network WORLD Symposium 2016
  • 発表場所: Manchester Grand Hyatt San Diego（USA, San Diego）
  • 年月日: 2016-02-29
  • 国際学会
• [学会発表] 酵素製剤に対する抗体を産生したファブリー病患者の血清は酵素製剤の活性を阻害する (2015)
  • 著者名/発表者名: 重永 雅志、月村 考宏、佐藤 温子、芝崎 太、兎川 忠靖、櫻庭 均
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会／第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 遅発型ファブリー病の原因変異vs機能的多型 (2015)
  • 著者名/発表者名: 月村 考宏、田中 利絵、大塚 智子、志賀 智子、末岡 英明、芝崎 太、兎川 忠靖、櫻庭 均
  • 学会等名: 第57回日本先天代謝異常学会／第13回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Fabry病モデルマウス腎臓に蓄積する糖脂質の特徴と酵素補充療法による分解効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 兎川 忠靖、児玉 敬、月村 考宏、川島 育夫、志賀 智子、田中 利絵、櫻庭 均
  • 学会等名: 第57回日本先天代謝異常学会／第13回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] 酵素補充療法を受けたファブリー病患者における抗α-ガラクトシダーゼA抗体産生と酵素活性阻害作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 重永 雅志、月村 考宏、佐藤 温子、芝崎 太、兎川 忠靖、櫻庭 均
  • 学会等名: 第57回日本先天代謝異常学会／第13回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] タンデムマス測定法による血漿lyso-Gb3の高感度測定とそのファブリー病バイオマーカーとしての評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 兎川 忠靖、田中 利絵、志賀 智子、大塚 智子、佐藤 温子、児玉 敬、月村 考宏、櫻庭 均
  • 学会等名: 第20回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京慈恵医科大学（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] 男性不妊患者精漿中の金属およびアミノ酸の解析: 加齢の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山昌勅、月村考宏、高松潔、兼子智、兎川忠靖
  • 学会等名: 第59回日本薬学会 関東支部大会
  • 発表場所: 日本大学（千葉県船橋市）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] High risk screening for Fabry disease in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T., Togawa T., Sakuraba H.
  • 学会等名: The 3rd Asian Congress for Lysosomal Storage Disease Screening
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都港区）
  • 年月日: 2015-06-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fabry病患者由来iPS細胞を用いた新規疾患モデルの作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 那須 誠、天久 朝廷、横路 三有紀、月村 考宏、沖田 圭介、赤井 靖宏、櫻庭 均、 深水 圭、奥田 誠也、長船 健
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 新規改変酵素の免疫交差性及びiPS細胞由来心筋細胞への取り込み‐ファブリー病治療への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 月村 考宏、小川 泰弘、大石 一彦、重永 雅志、鶴巻 舞子、兎川 忠靖、櫻庭 均
  • 学会等名: 薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Comprehensive study of Fabry disease: Gene mutation, GLA activity, GLA protein and globotriaosylsphingosine (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T., Togawa T., Sakuraba H.
  • 学会等名: 11th Annual Lysosomal disease network WORLD Symposium 2015
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] ファブリー病患者の遺伝子変異、血漿中GLA蛋白質濃度及びLyso-Gb3濃度の関係 (2014)
  • 著者名/発表者名: 月村 考宏、中野 早知栄、兎川 忠靖、田中 利絵、片山 昌勅、齋藤 静司、芝崎 太、櫻庭 均
  • 学会等名: 第56回日本先天代謝異常学会総会/第12回アジア先天代謝異常症シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
• [学会発表] ファブリー病患者の血漿中のα-ガラクトシダーゼA蛋白質濃度とグロボトリアオシルスヒィンゴシン濃度の相関性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 月村 考宏、中野 早知栄、兎川 忠靖、田中 利絵、片山 昌勅、齋藤 静司、芝崎 太、櫻庭 均
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ファブリー病の分子病態研究：遺伝子変異、変異酵素蛋白質及び蓄積糖脂質について (2014)
  • 著者名/発表者名: 月村考宏、中野早知栄、兎川忠靖、田中利絵、片山昌勅、齋藤静司、芝崎太、櫻庭均
  • 学会等名: 薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Molecular interaction between a mutant α-galactosidase A and imino sugars (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T, Togawa T, Sakuraba H.
  • 学会等名: １0th Annual Lysosomal disease network WORLD Symposium 2014
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Comparative study on the content of mannose 6-phosphate residues of recombinant lysosomal enzymes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukimura T, Takada M, Aizawa Y, Suzuki T, Katayama M, Sakuraba S, Togawa T.
  • 学会等名: The 55th Annula Meeting of The Japanese Society for Inherited Metabolic Disease/The 3rd Asia Congress for Inherited Metabolic Disease
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] マンノース‐6‐リン酸残基の新規定量法の開発：組換えヒトリソソーム酵素解析への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 月村考宏、高田大、相澤良明、鈴木俊宏、片山昌勅、櫻庭均、兎川忠靖
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜