肝癌エピゲノム異常の多様性を形成するヒドロキシメチルシトシン修飾異常の解明

• 研究課題/領域番号: 25860521
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永江 玄太 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任講師 (10587348)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 肝臓病学 / エピジェネティクス / 肝臓学

研究成果の概要

肝癌のメチル化プロファイルより、癌特異的な異常高メチル化と低メチル化、およびこれによって形成される４つのサブグループが明らかとなったが、肝癌における異常低メチル化の意義はわかっていない。そこで、我々はTET1高発現肝癌において、シトシンメチル化およびヒドロキシメチル化の網羅的プロファイリングを行った。その結果、ゲノムワイドにヒドロキシメチル化が癌特異的に分布することが明らかとなった。TET1の阻害によって肝癌細胞の増殖が抑制された。このメチル化シトシンの酸化酵素であるTET1はがん関連遺伝子のエピゲノム異常を介して細胞増殖を促進している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Integrated Multiregional Analysis Proposing a New Model of Colorectal Cancer Evolution. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Uchi (他40名, 山本36番目)
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 12 号: 2 ページ: 1-24
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of CpG island methylator phenotype in surgically resected small cell lung carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Nagae G, Motoi N, Miyauchi E, Ninomiya H, Uehara H, Mun M, Okumura S, Ohyanagi F, Nishio M, Satoh Y, Aburatani H, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 3 ページ: 320
  • DOI: 10.1111/cas.12876
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, Shiraishi Y, Shimamura T, Yasunaga J, Totoki Y, Chiba K, Sato-Otsubo A, Nagae G, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 47(11) 号: 11 ページ: 1304-15
  • DOI: 10.1038/ng.3415
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated genetic and epigenetic analysis defines novel molecular subgroups in rhabdomyosarcoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Nishimura R, Yoshida K, Shimamura T, Shiraishi Y, Sato Y, Kato M, Chiba K, Tanaka H, Hoshino N, Nagae G, Shiozawa Y, Okuno Y, Hosoi H, Tanaka Y, Okita H, Miyachi M, Souzaki R, Taguchi T, Koh K, Hanada R, Kato K, Nomura Y, Akiyama M, Oka A, Igarashi T, Miyano S, Aburatani H, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 7557-7557
  • DOI: 10.1038/ncomms8557
  • NAID: 120005623266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-Dependent Decrease of DNA Hydroxymethylation in Human T Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Truong TP, Sakata-Yanagimoto M, Yamada M, Nagae G, Enami T, Nakamoto-Matsubara R, Aburatani H, Chiba S.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 55 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3960/jslrt.55.1
  • NAID: 130005083797
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCC3 mutations in myeloid neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Huang D, Nagata Y, Grossmann V, Radivoyevitch T, Okuno Y, Nagae G, et al.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 100(8) ページ: 1051-7
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.111989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] がん研究におけるシングルセル遺伝子解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永江玄太
  • 雑誌名: 実験医学 2015年1月号 Vol.33 No.1 シングルセル生物学 巻: 33 ページ: 7-14
• [雑誌論文] Trans-ancestry mutational landscape of hepatocellular carcinoma genomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Totoki Y, Tatsuno K, Covington KR, Ueda H, Creighton CJ, Kato M, Tsuji S, Donehower LA, Slagle BL, Nakamura H, Yamamoto S, Shinbrot E, Hama N, Lehmkuhl M, Hosoda F, Arai Y, Walker K, Dahdouli M, Gotoh K, Nagae G, Gingras MC, Muzny DM, …, Takayama T, Fukayama M, Gibbs RA, Wheeler DA, Aburatani H, Shibata T
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 46 号: 12 ページ: 1267-73
  • DOI: 10.1038/ng.3126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) 号: 25 ページ: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methionine metabolism regulates maintenance and differentiation of human pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, N., Shiraki, Y., Tsuyama, T., Obata, F., Miura, M., Nagae, G., Aburatani, H., Kume, K., Endo, F., and Kume, S.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 19 号: 5 ページ: 780-794
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 全ゲノムメチル化解析からみえてきたがん細胞のメチル化異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永江玄太
  • 雑誌名: 実験医学増刊 Vol.32 No.12 個別化医療を拓くがんゲノム研究 巻: 32 ページ: 67-71
• [雑誌論文] Concurrent Activation of Acetylation and Tri-Methylation of H3K27 in a Subset of Hepatocellular Carcinoma with Aggressive Behavior (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Yamauchi N, Shibahara J, Kimura H, Morikawa T, Ishikawa S, Nagae G, Nishi A, Sakamoto Y, Kokudo N, Aburatani H, Fukayama M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e91330-e91330
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091330
  • 査読あり
• [雑誌論文] H3F3A K27M mutations in thalamic gliomas from young adult patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Aihara K, Mukasa A, Gotoh K, Saito K, Nagae G, Tsuji S, Tatsuno K, Yamamoto S, Takayanagi S, Narita Y, Shibui S, Aburatani H, Saito N
  • 雑誌名: Neuro Oncol 巻: 16 号: 1 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1093/neuonc/not144
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myel odysplastic syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, Okuno Y, Bacher U, Nagae G, Schnittger S, Sanada M, Kon A, Alpermann T, Yoshida K, Roller A, Nadarajah N, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Chiba K, Tanaka H, Koeffler HP, Klein HU, Dugas M, Aburatani H, Kohlmann A, Miyano S, Haferlach C, Kern W, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28(2) 号: 2 ページ: 241-7
  • DOI: 10.1038/leu.2013.336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Nagata Y, Sanada M, Miyagi S, Saraya A, Kamio A, Nagae G, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 210(12) 号: 12 ページ: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 10 ページ: 1232-1237
  • DOI: 10.1038/ng.2731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 860-867
  • DOI: 10.1038/ng.2699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone demethylase KDM4C regulates sphere formation by mediating the cross talk between Wnt and Notch pathways in colonic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Isagawa T, Nagae G, Nakatsuka T, Asaoka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Ikenoue T, Aburatani H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 号: 10 ページ: 2380
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt174
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of NF-κB signaling in the maintenance of pluripotency of human induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Takase O, Yoshikawa M, Idei M, Hirahashi J, Fujita T, Takato T, Isagawa T, Nagae G, Suemori H, Aburatani H, Hishikawa K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(2) 号: 2 ページ: e56399-e56399
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056399
  • 査読あり
• [学会発表] 肝がんにおけるエンハンサー領域のエピゲノム異常 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永江玄太、Renard-Guillet Claire、辰野健二、山本尚吾、上田宏生、林玲匡、緑川泰、中川英刀、柴田龍弘、油谷浩幸
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] TET1の発現上昇はエンハンサー領域の異常ヒドロキシメチル化を介して肝細胞癌の悪性形質を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永江玄太、白井聖一、関元昭、工藤洋太郎、神尾明日香、緑川泰、立石敬介、一瀬雅夫、油谷浩幸
  • 学会等名: 第9回エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都）
  • 年月日: 2015-05-25
• [学会発表] TET1 promotes malignant characteristics by aberrant enhancer hydroxymethylation in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagae G, Shirai K, Seki M, Kamio A, Midorikawa Y, Tateishi K, Ichinose M, Aburatani H.
  • 学会等名: Keystone Symposia, DNA methylation
  • 発表場所: Keystone、USA
  • 年月日: 2015-04-01
• [学会発表] TET1 promotes malignant characteristics by aberrant enhancer hydroxymethylation in hepatocellular carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Genta Nagae, Hiroyuki Aburatani
  • 学会等名: The 73th Japan Cancer Association Annual Meeting
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Single cell transcriptome analysis of liver cancer stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Genta Nagae, Hiromitsu Ito, Shinji Tanaka, Hiroyuki Aburatani
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: Banff, Canada
• [学会発表] Cytosine methylation dynamics during hepatic differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: 永江玄太 ・ 白木伸明 ・神尾明日香 ・藤田隆教 ・粂昭苑・ 油谷浩幸
  • 学会等名: 第7回エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] Variable patterns of aberrant promoter methylation in clinical cancer tissues (2013)
  • 著者名/発表者名: Genta Nagae, Shingo Tsuji, Hiroyuki Aburatani
  • 学会等名: 第72回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス分野
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/research/people/staff-nagae_genta_ja.html