HBV感染したヒト肝細胞置換キメラマウスにおける肝線維化進展機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25860574
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 杉山 真也 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 主任研究員 (20612427)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / ヒト化マウス / 肝線維化 / 自然免疫

研究成果の概要

肝線維化したキメラマウスの血清を使った網羅的解析の結果では、内因性リガンドして複数の候補分子を得た。それらの分子をマウス肝臓から得たマクロファージに作用させたところ、TNF-α、IL-6、IL-8といった炎症性サイトカインの誘導を認めた。加えて、ヒトのB型肝炎患者血清においても、内因性リガンドとして上昇している分子を探索し、共通する分子を抽出したところ、4つの候補分子を確認した。それらの機能解析を進めた。

研究成果

• [国際共同研究] Novimmune SA.(スイス)
• [雑誌論文] Indoleamine-2,3-dioxygenase as an effector and an indicator of protective immune responses in patients with acute hepatitis B. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshio S, Sugiyama M, Shoji H, Mano Y, Mita E, Okamoto T, Matsuura Y, Okuno A, Takikawa O, Mizokami M, Kanto T.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 63 号: 1 ページ: 83-94
  • DOI: 10.1002/hep.28282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seroepidemiological study of hepatitis B virus markers in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara T., Ishii K., Sugiyama M., Mizokami M. and Wakita T.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 33 号: 45 ページ: 6037-6042
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.08.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seroprevalence of chronic hepatitis B, as determined from dried blood spots, among children and their mothers in central Lao People's Democratic Republic: A multistage, stratified cluster sampling survey. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komada K, Sugiyama M, Vongphrachanh P, Xeuatvongsa A, Khamphaphongphane B, Kitamura T, Kiyohara T, Wakita T, Oshitani H, Hachiya M.
  • 雑誌名: Int J Infect Dis. 巻: - ページ: 21-26
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2015.04.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression of CX3CL1 in HBV-replicating hepatoma cells could affect the migration-activity of CX3CR1+ immune cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Kimura O, Tanaka Y, Ninomiya M, Iwata T, Kogure T, Inoue J, Sugiyama M, Morosawa T, Fujisaka Y, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative regulation of hepatitis B virus replication by forkhead box protein A in human hepatoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okumura N, Ikeda M, Satoh S, Dansako H, Sugiyama M, Mizokami M, Kato N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 589 号: 10 ページ: 1112-8
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.03.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of nucleotide analogs in patients with chronic hepatitis B in Nepal: A prospective cohort study in a single hospital. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki N, Shrestha PK, Nishimura S, Ito K, Sugiyama M, Mizokami M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: Jan 12 号: 12 ページ: 1163-1169
  • DOI: 10.1111/hepr.12482
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of retinoic acid receptor diminishes hepatocyte permissiveness to hepatitis B virus infection through modulation of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Iwamoto M, Suzuki R, Aizaki H, Okada M, Sugiyama M, Kojima S, Tanaka Y, Mizokami M, Li J, Tong S, Wakita T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 9 ページ: 5673-84
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.602540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ex vivo induction of IFN-λ3 by a TLR7 agonist determines response to Peg-IFN/ ribavirin therapy in chronic hepatitis C patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Sugiyama M, Kimura T, Yoshio S, Kanto T, Kirikae I, Saito H, Aoki Y, Hiramine S, Matsui T, Ito K, Korenaga M, Imamura M, Masaki N, Mizokami M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49(1) 号: 1 ページ: 126-37
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0814-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for long-term persistence of serum hepatitis B surface antigen following acute hepatitis B virus infection in Japanese adults (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yotsuyanagi H, Yatsuhashi H, Karino Y, Takikawa Y, Saito T, Arase Y, Imazeki F, Kurosaki M, Umemura T, Ichida T, Toyoda H, Yoneda M, Mita E, Yamamoto K, Michitaka K, Maeshiro T, Tanuma J, Tanaka Y, Sugiyama M, Murata K, Masaki N, Mizokami M; Japanese AHB Study Group
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59 号: 1 ページ: 89-97
  • DOI: 10.1002/hep.26635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclosporin A and its analogs inhibit hepatitis B virus entry into cultured hepatocytes through targeting a membrane transporter, sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) (2014)
  • 著者名/発表者名: Watashi K, Sluder A, Daito T, Matsunaga S, Ryo A, Nagamori S, Iwamoto M, Nakajima S, Tsukuda S, Borroto-Esoda K, Sugiyama M, Tanaka Y, Kanai Y, Kusuhara H, Mizokami M, Wakita T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59 号: 5 ページ: 1726-1737
  • DOI: 10.1002/hep.26982
  • 査読あり
• [雑誌論文] New susceptibility and resistance HLA-DP alleles to HBV-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sawai H, Kashiwase K, Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Kang JK, （省略）, Tokunaga K, and Mizokami M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 2 ページ: e86449-e86449
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Hepatitis B Prevalence among Children and Mothers: Results from a Nationwide, Population-Based Survey in Lao People’s Democratic Republic. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xeuatvongsa A., Komada K., Kitamura T., Vongphrachanh P., Pathammavong C., Phounphenghak K., Sisouk T., Phonekeo D., Sengkeopaseuth B., Som-Oulay V., Ishii K., Wakita T., Sugiyama M. and Hachiya M.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9 号: 2 ページ: e88829-e88829
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088829
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL28B polymorphisms and clinical implications for hepatitis C virus infection in Uzbekistan (2014)
  • 著者名/発表者名: Khudayberganova D, Sugiyama M, Masaki N, Nishida N, Mukaide M, Sekler D, Latipov R, Nataliya K, Dildora S, Sharapov S, Usmanova G, Raxmanov M, Musabaev E, Mizokami M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 24;9 号: 3 ページ: e93011-e93011
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human blood dendritic cell antigen 3 (BDCA3)(+) dendritic cells are a potent producer of interferon-λ in response to hepatitis C virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshio S, Kanto T, Kuroda S, Matsubara T, Higashitani K, Kakita N, Ishida H, Hiramatsu N, Nagano H, Sugiyama M, Murata K, Fukuhara T, Matsuura Y, Hayashi N, Mizokami M, Takehara T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 5 ページ: 1705-15
  • DOI: 10.1002/hep.26182
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2'-Fluoro-6'-methylene-carbocyclic adenosine phosphoramidate (FMCAP) prodrug : In vitro anti-HBV activity against the lamivudine-entecavir resistant triple mutant and its mechanism of action. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rawal RK, Singh US, Chavre SN, Wang J, Sugiyama M, Hung W, Govindarajan R, Korba B, Tanaka Y, Chu CK.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 15 号: 2 ページ: 503-6
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.11.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific mutations of basal core promoter are associated with chronic liver disease in hepatitis B virus subgenotype D1 prevalent in Turkey. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunbul M, Sugiyama M, Kurbanov F, Leblebicioglu H, Khan A, Elkady A, Tanaka Y, Mizokami M.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 57 号: 2 ページ: 122-9
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracing the spread of hepatitis C virus in Turkey: a phylogenetic analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunbul M, Khan A, Kurbanov F, Leblebicioglu H, Sugiyama M, Tanaka Y, Mizokami M.
  • 雑誌名: Intervirology. 巻: 56 号: 3 ページ: 201-5
  • DOI: 10.1159/000346775
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro replication competence of a hepatitis B genotype D/A recombinant virus: dissimilar biological behaviour regarding its parental genotypes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Trinks J, Sugiyama M, Tanaka Y, Kurbanov F, Benetucci J, Giménez E, Weissenbacher MC, Mizokami M, Oubiña JR.
  • 雑誌名: J Gen Virol. 巻: 94 号: 12 ページ: 2724-8
  • DOI: 10.1099/vir.0.053595-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus kinetics by administration of pegylated interferon-lin human and chimeric mice carrying human hepatocytes with variants of the IL28B gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Sugauchi F, Tanaka Y, Matsuura K, Yatsuhashi H, Murakami S, Iijima S, Iio E, Sugiyama M, Shimada T, Kakuni M, Kohara M, Mizokami M
  • 雑誌名: Gut 巻: Nov 7 号: 9 ページ: 1340-6
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302553
  • 査読あり
• [学会発表] TLR4 signaling mediate liver fibrosis in chimeric mice persistently infected with HBV (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Tatsuya Kanto, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of The Japanese Society for Virology
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-23
• [学会発表] Impact of toll-like receptor 4 signaling on liver fibrosis in uPA/SCID mice with human hepatocytes persistently infected with hepatitis B virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Tatsuya Kanto, Masaaki Korenaga, Kazumoto Murata, Naohiko Masaki, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: The Liver Meeting 2015: The 66th Annual Meeting of AASLD
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of toll-like receptor 4 signaling on liver fibrosis in uPA/SCID mice with human hepatocytes persistently infected with hepatitis B virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Tatsuya Kanto, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: 2015 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Bad Nauheim
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] Incidence of HBV infection in MSM cohort in Ulaanbaatar and new therapies for hepatitis B and C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama
  • 学会等名: Japan-Mongolia Collaborative Study for HIV and Hepatitis in MSM in Mongolia.
  • 発表場所: Ulaanbaatar
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] Association of sphingolipid biosynthesis pathway as a novel therapeutic target for HBV replication. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Yasuhito Tanaka, Makoto Nakanishi, Masayuki Sudoh, and Masashi Mizokami.
  • 学会等名: 2014 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses.
  • 発表場所: Los Angels
  • 年月日: 2014-09-04
• [学会発表] Clinical Significance of Host Factors in Viral Hepatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Mizokami, Nao Nishida, and Masaya Sugiyama
  • 学会等名: The 2nd International Symposium of Catholic University Liver Research Center Symposium
  • 発表場所: Korea
  • 年月日: 2014-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主因子を標的とした新規抗B型肝炎ウイルス製剤の開発と作用機序の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 杉山真也、田中靖人、溝上雅史
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオオタニ赤坂
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] B型肝炎ウイルス複製に関連する脂質分子の同定とその効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉山真也、田中靖人、溝上雅史
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Polymorphisms consisting of (TA)n dinucleotide repeat near IL28B gene could improve the predictive value for HCV spontaneous clearance with IL28B SNPs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Satoshi Hiramine, Norihiro Furusyo, Akio Ido, Hirohito Tsubouchi, Hisayoshi Watanabe, Yoshiyuki Ueno, Masaaki Korenaga, Kazumoto Murata, Naohiko Masaki, Jun Hayashi, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the AASLD
  • 発表場所: Washington DC
• [学会発表] Clinical and virological analysis on Hepatitis B virus genotype D (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Yasuhito Tanaka, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: Japan-Taiwan Research Symposium on Hepatitis B.
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Prediction improvement on the effect of interferon-based therapy and spontaneous clearance of hepatitis C using rs72258881 near IL-28B following rs8099917 (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaya Sugiyama, Akio Ido, Hirohito Tsubouchi, Hisayoshi Watanabe, Yoshiyuki Ueno, Kazumoto Murata, Masaaki Korenaga, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: The International Liver Congress 2013: 48th Annual Meeting of EASL
  • 発表場所: Amsterdam