新規足場蛋白Aki1による悪性胸膜中皮腫制御を目指した研究

• 研究課題/領域番号: 25860638
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山田 忠明 金沢大学, 附属病院, 講師 (00507048)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2013年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 悪性胸膜中皮腫 / 治療標的 / 足場蛋白質

研究概要

悪性胸膜中皮腫は局所浸潤能が極めて高い。また、早期発見が困難であり、内科的治療に対する治療反応性に乏しいことから、新たな診断バイオマーカーや治療標的の発見、さらに薬剤移行におけるデリバリーシステムの開発が切望されている。本研究では、主要な生存・増殖シグナルであるPI3K/PDK1/Akt系の活性化を橋渡しする新規足場タンパク質であるAki1に着目し、Aki1が悪性胸膜中皮腫における新しい治療標的分子となりうるかどうかを明らかにすることを目的に、以下の成果をあげた。
1) 複数の悪性胸膜中皮腫細胞株でAki1が高発現していることを確認した。
2) 複数の悪性胸膜中皮腫細胞株をsiRNA法にてAki1阻害を行ったところ、著しい細胞増殖抑制を示した。
3) 胸腔内同所移植モデルを用いて胸腔内へのAki1 siRNA局所投与による抗腫瘍効果を検討したところ、有意な抗腫瘍効果を示した。
以上の結果より、Aki1が悪性胸膜中皮腫において、有望な治療標的分子である可能性や、局所でのAki1阻害が抗腫瘍効果を示す可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The novel phosphoinositide 3-kinase-mammalian target of rapamycin inhibitor, BEZ235, circumvents erlotinib resistance of epidermal growth factor receptor mutant lung cancer cells triggered by hepatocyte growth factor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 133 号: 2 ページ: 505-13
  • DOI: 10.1002/ijc.28034
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR-TKI resistance due to BIM polymorphism can be circumvented in combination with HDAC inhibition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 8 ページ: 2428-34
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3479
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR inhibitors control erlotinib-resistance of EGFR mutant lung cancer cells triggered by HGF. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa D, Yano S, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 5 ページ: e62104-e62104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating and gatekeeper mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 37 ページ: 4427-35
  • DOI: 10.1038/onc.2012.446
  • NAID: 120004997024
  • 査読あり
• [学会発表] 非小細胞肺がんにおけるEGFR阻害薬耐性の機構解明とその克服に向けた研究
  • 著者名/発表者名: 山田忠明
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
• [学会発表] 新規足場蛋白Aki1を標的としたEGFR遺伝子変異肺がんの制御
  • 著者名/発表者名: 山田忠明
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府）
• [備考] 金沢大学附属病院がん高度先進治療センター ホームページ
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/