糖尿病腎症の進展過程におけるROCK2の意義

• 研究課題/領域番号: 25860691
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (20459647)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖尿病腎症 / Rho-kinase / ROCK2 / 糸球体上皮細胞 / Notch / 糖尿病 / アポトーシス / 糸球体硬化 / メサンギウム細胞

研究成果の概要

本研究では、糖尿病腎症で観察されるNotchシグナルを介した糸球体上皮細胞の細胞死とRho-kinase(ROCK)の関連性を検討した。糸球体上皮細胞培養株と2型糖尿病モデルマウスを用いた実験から、ROCKの作用を薬剤やsiRNAを用いて抑制することによって、Notchシグナルの過剰な活性化や糸球体細胞死、尿中への脱落を抑制できることが明らかになった。また、この作用にはROCKアイソフォームのうちROCK2が主に関与していた。ROCK阻害薬は既に心血管領域で臨床応用が進められているが、腎症に対してはROCK2選択薬な阻害薬がより有効である可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Rho-kinase regulation of TNF-α-induced nuclear translocation of NF-κB RelA/p65 and M-CSF expression via p38 MAPK in mesangial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Kawanami D, Tsukamoto M, Kinoshita J, Ito T, Ishizawa S, Kanazawa Y, Yokota T, Murai N, Matsufuji S, Utsunomiya K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 307 号: 5 ページ: F571-F580
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00113.2014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate induces differentiation of cultured renal tubular epithelial cells under Rho kinase activation via the S1P2 receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa S, Takahashi-Fujigasaki J, Kanazawa Y, Matoba K, Kawanami D, Yokota T, Iwamoto T, Tajima N, Manome Y, Utsunomiya K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rho-kinase inhibitor fasudil restores normal motor nerve conduction velocity in diabetic rats by assuring the proper localization of adhesion-related molecules in myelinating Schwann cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Y, Takahashi-Fujigasaki J, Ishizawa S, Takabayashi N, Ishibashi K, Matoba K, Kawanami D, Yokota T, Tajima N, Utsunomiya K.
  • 雑誌名: Exp Neurol. 巻: 247 ページ: 438-446
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2013.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibition prevents the progression of diabetic nephropathy by downregulating hypoxia-inducible factor 1a (2013)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Kawanami D, Okada R, Tsukamoto M, Kinoshita J, Ito T,Ishizawa S, Kanazawa Y, Yokota Y, Murai N, Matsufuji S, Utsunomiya K.
  • 雑誌名: Kideny Int 巻: (in press) 号: 3 ページ: 545-554
  • DOI: 10.1038/ki.2013.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasudil inhibits ER stress-induced VCAM-1 expression by modulating unfolded protein response in endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daiji Kawanami
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 435 号: 2 ページ: 171-175
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.091
  • 査読あり
• [学会発表] Rho/Rho-kinaseシグナルはNotchを介した糸球体上皮細胞の細胞死を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 川浪 大治, 塚本 雅美, 木下 淳, 石澤 将, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Rho-kinaseは糸球体上皮細胞におけるNotchシグナル活性化を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 川浪 大治, 塚本 雅美, 木下 淳, 石澤 将, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Rho-kinase Activation Induces Podocyte Loss via Notch Signaling in Diabetic Nephropathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Matoba, Daiji Kawanami, Masami Tsukamoto, Jun Kinoshita, Sho Ishizawa, Yasushi Kanazawa, Tamotsu Yokota and Kazunori Utsunomiya
  • 学会等名: American Diabetes Association 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco
• [学会発表] Rho-kinaseによる低酸素応答制御を介した糖尿病腎症の進展調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 川浪 大治, 岡田 梨奈, 塚本 雅美, 木下 淳, 石澤 将, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Rho-kinase Activation Promotes Diabetic Glomerulosclerosis via Stabilization of Hypoxia-inducible Factor 1α (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Matoba, Daiji Kawanami, Rina Okada, Masami Tsukamoto, Jun Kinoshita, Tomoko Ito, Sho Ishizawa, Yasushi Kanazawa, Tamotsu Yokota and Kazunori Utsunomiya
  • 学会等名: American Diabetes Association 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] Rho-kinaseによる低酸素応答制御を介した糖尿病腎症の進展機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 川浪 大治, 塚本 雅美, 木下 淳, 石澤 将, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 学会等名: 第17回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 合併症の基盤病態 その共通項を巡って Rho-kinaseによる転写因子制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 糖尿病合併症
• [図書] Rho-kinaseによる低酸素応答制御を介した糖尿病腎症の進展機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 川浪 大治, 宇都宮 一典
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 適応医学
• [備考] 東京慈恵会医科大学 糖尿病・代謝・内分泌内科 合併症に関する研究
  • URL: http://www.diabendo.jp/study/complication.html