細胞初期化／分化過程におけるミトコンドリア機能異常の分子遺伝学的・生化学的解析

• 研究課題/領域番号: 25860732
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 横田 睦美 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第二部, 科研費研究員 (10647415)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: m.3243A>G / ミトコンドリア機能異常 / iPS細胞 / 細胞初期化 / 分化 / 神経細胞 / 心筋細胞 / m.3243A>G変異 / 神経系細胞 / 心血管系細胞 / 造血系細胞 / ミトコンドリア病

研究成果の概要

本研究では、ミトコンドリア病で最も代表的な変異であるミトコンドリアDNA上の3243A>G変異を有する複数の患者由来線維芽細胞からiPS細胞を誘導することにより、ミトコンドリア機能異常が細胞初期化の障壁となることを初めて明らかにした。さらに、患者由来iPS細胞から神経細胞や心筋細胞を誘導することにより、ミトコンドリア機能異常が神経細胞や心筋細胞の生存や分化を阻害することが示された。本研究結果は、ミトコンドリアの生理機能が細胞初期化や分化において重要な役割を担っていることを示唆しており、ミトコンドリア病の発症機構解明や治療法探索につながる重要な知見といえる。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial respiratory dysfunction caused by a heteroplasmic mitochondrial DNA mutation blocks cellular reprogramming. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokota M, Hatakeyama H, Okabe S, Ono Y, Goto Y
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 24 号: 16 ページ: 4698-4709
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv201
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Mitochondrial respiratory dysfunction inhibits maturation and survival of iPSC-derived neurons and cardiomyocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota M, Hatakeyama H, Ono Y, Kanazawa M, Goto Y
  • 学会等名: CiRA/ISSCR 2016 International Symposia
  • 発表場所: Kyoto University Clock Tower Centennial Hall, Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of patient-derived isogenic iPSCs each carrying “all-or-none” mtDNA mutations toward disease modeling and drug screening (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama H, Yokota M, Ono Y, Kanazawa M, Goto Y
  • 学会等名: The 18th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience “iPS Cells for Regenerative Medicine”
  • 発表場所: Center for Learning and Innovation Takeda Pharmaceutical Company Ltd., Osaka, Japan
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-17
• [学会発表] ミトコンドリア機能異常は細胞初期化過程における障壁となる (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山英之，横田睦美，後藤雄一
  • 学会等名: CREST ｢iPS細胞｣研究領域ミーティング2014
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場, 淡路, 日本
  • 年月日: 2014-10-28
• [学会発表] Mitochondrial dysfunction is the barrier against cellular reprogramming, but not the maintenance of pluripotency
  • 著者名/発表者名: Yokota M, Hatakeyama H, Okabe S, Ono Y, Goto Y
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: Roppongi Academyhills 49, Tokyo, Japan
• [学会発表] in vitro neuronal modeling of various mitochondrial disorders using patient-derived iPS cells
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama H, Yokota M, Okabe S, Ono Y, Goto Y
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: Roppongi Academyhills 49, Tokyo, Japan
• [学会発表] Molecular pathogenesis and iPS-cell-based disease modeling of MELAS caused by a mutation in anticodon-stem of MTTW gene
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama H, Yokota M, Okabe S, Ono Y, Goto Y
  • 学会等名: International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: Roppongi Academyhills 49, Tokyo, Japan
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を活用したミトコンドリア病の病態解明・治療法開発研究
  • 著者名/発表者名: 畠山英之，横田睦美，後藤雄一
  • 学会等名: JST戦略的創造研究推進事業「iPS細胞」研究支援3制度合同シンポジウム2014 ～iPS細胞研究の今～
  • 発表場所: 日本科学未来館（東京都）