新規糖尿病治療薬としてのEpac2A活性化化合物の同定

• 研究課題/領域番号: 25860749
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 菅原 健二 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70645217)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Epac2A / インスリン分泌 / 糖尿病

研究成果の概要

本研究では新規糖尿病治療薬開発を見据え、Epac2A活性化化合物の同定を目的とした。
はじめにEpac2A活性化効果が報告されているcAMPやスルホニル尿素薬をクエリーとしたin silicoスクリーニングおよびインスリン分泌アッセイにより、インスリン分泌増強効果を有する10化合物を同定した。このうち、Rap1-GTPアッセイにより、1化合物においてEpac2A活性化効果が示唆された。構造活性相関情報を元に合成した新規誘導体の経口投与により、野生型マウスや２型糖尿病モデル動物おいてグルコース負荷後の耐糖能は有意に改善された。よって、本誘導体は糖尿病治療薬開発のリード化合物となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Structure and functional roles of Epac2 (Rapgef4) (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K, Shibasaki T, Takahashi H, Seino S
  • 雑誌名: Gene 巻: 505 号: 2 ページ: 577-583
  • DOI: 10.1016/j.gene.2015.09.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glutamate acts as a key signal linking glucose metabolism to incretin/cAMP action to amplify insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Ogura M, Iwasaki M, Yokoi N, Minami K, Nakayama Y, Harada K, Hastoy B, Wu X, Takahashi H, Kimura K, Matsubara T, Hoshikawa R, Hatano N, Sugawara K, Shibasaki T, Inagaki N, Bamba T, Mizoguchi A, Fukusaki E, Rorsman P, Seino S
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 9 号: 2 ページ: 661-673
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.09.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antidiabetic Sulfonylureas and cAMP cooperatively activate Epac2A. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Inoue N, Furuya T, Seino S
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 6 号: 298
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004581
  • 査読あり
• [学会発表] Antidiabetic effect of trans-S-1-propenyl-L-cysteine sulfoxide from Allium cepa. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okechi OS, Sugawara K, Takahashi H, Yokoi N, Nakayama M, Seino S.
  • 学会等名: The 76th scientific sessions of the American Diabetes Association
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of the pharmacokinetics of a novel anti-diabetic agent using conventional LC/MS/MS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K, Yokoi N, Hoshikawa R, Matsubara T, Seino S.
  • 学会等名: The 64th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: San Antonio, Texas
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] KATPチャネルを標的とした新規低分子化合物の同定とその特性解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅原健二、本田洸平、霊園良恵、松本明郎、森 一郎、中谷晴昭、清野 進.
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Chronic Arsenic Exposure Impairs Pancreatic Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Carmean CM, Kirkley AG, Yokoi N, Hoshikawa R, Honda K, Gheni G, Sugawara K, Takahashi H, Sargis RM, Seino S.
  • 学会等名: 17th International Group on Insulin Secretion Conference
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2016-04-05
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a novel small molecule targeting KATP channels to stimulate insulin secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K, Shibasaki T, Minami K, Matsumoto A, Seki C, Mori I, Nakaya H, Seino S.
  • 学会等名: 16th International group on insulin secretion
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-04-11
  • 国際学会
• [学会発表] インスリン分泌増強効果を有する新規低分子化合物の同定とその特性解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下野琴絵、菅原健二、柴崎忠雄、清野進
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] インスリン分泌増強効果を有する新規低分子化合物の同定とその特性解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下野琴絵、菅原健二、柴崎忠雄、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] スルホニル尿素（SU）薬とcAMPの協調作用によるEpac2A活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴崎忠雄、高橋利匡、高橋晴美、菅原健二、清野進
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] Identification and characterization of the binding site and properties of antidiabetic sulfonylurea drugs in the cAMP sensor Epac2A.
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Seino S
  • 学会等名: Beta Cell Workshop 2013 Kyoto
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Sulfonylureas act as an enhancer of Epac2 activation in cAMP-induced insulin secretion
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Ono A, Seino S
  • 学会等名: American Diabetes Association's 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] The role of Malate-aspartate shuttle derived glutamate in incretin potentiated insulin secretion.
  • 著者名/発表者名: Gheni G, Iwasaki M, Ogura M, Minami K, Yokoi N, Shibasaki T, Takahashi H, Sugawara K, Seino S
  • 学会等名: 5th International Uyghur Academy Conference
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] Clarification of molecular mechanism underlying Epac2A activation by antidiabetic sulfonylurea drugs
  • 著者名/発表者名: Shibasaki T, Takahashi T, Takahashi H, Sugawara K, Seino S
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] 糖尿病学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原健二、清野 進.
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 西村書店
• [図書] Diabetes Frontier 25巻5号 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅原健二、清野進
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 成人病と生活習慣病42巻12号 インクレチン関連薬による糖尿病治療の新時代 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅原健二、清野進
  • 総ページ数: 140
  • 出版者: 東京医学社