糖代謝シグナルを介した小胞体ストレス制御による膵β細胞保護機構

• 研究課題/領域番号: 25860754
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 白川 純 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (70625532)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 糖尿病 / アポトーシス / 小胞体ストレス / 2型糖尿病 / 炎症 / グルコキナーゼ

研究成果の概要

本研究では膵β細胞においてグルコキナーゼ活性化薬（GKA）により発現変化する分子群の機能を、膵島とマクロファージの共培養系および遺伝子欠損マウスを用いて解析した。その結果、グルコキナーゼを介したグルコースシグナルの活性化は、IRS-2を介した抗アポトーシス効果と、IRS-2に非依存的な小胞体ストレス分子の発現制御との2つの異なる経路により、小胞体ストレス誘導性のアポトーシスを抑制することが示した。以上より、膵β細胞においてグルコキナーゼを介したシグナルが、膵β細胞量調節の新たな系路を制御していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Selective and sequential loss of transcriptional factors: a hallmark of β cell failure in type 2 diabetes? (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Terauchi Y
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: in press 号: 4 ページ: 359-61
  • DOI: 10.1111/jdi.12212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Using miglitol at 30 min before meal is effective in hyperinsulinemic hypoglycemia after a total gastrectomy (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Murohashi Y, Okazaki N, Yamazaki S, Tamura T, Okuyama T, Togashi Y, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 61 号: 11 ページ: 1115-1123
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0290
  • NAID: 130004677955
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of the antitumor drug OSI-906, a dual inhibitor of IGF-1 receptor and insulin receptor, on the glycemic control, β cell functions, and β cell proliferation in male mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Okuyama T, Yoshida E, Shimizu M, Horigome Y, Tuno T, Hayasaka M, Abe S, Fuse M, Togashi Y, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Endocrinologｙ 巻: in press 号: 6 ページ: 2102-11
  • DOI: 10.1210/en.2013-2032
  • 査読あり
• [雑誌論文] β cell proliferation after a partial pancreatectomy is independent of IRS-2 in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Shirakawa J, Orime K, Kaji M, Sakamoto E, Tajima K, Inoue H, Nakamura A, Tochino Y, Goshima Y, Shimomura I, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155 号: 5 ページ: 1643-52
  • DOI: 10.1210/en.2013-1796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin prevents liver tumorigenesis induced by high-fat diet in C57Bl/6 mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tajima K, Nakamura A, Shirakawa J, Togashi Y, Orime K, Sato K, Inoue H, Kaji M, Sakamoto E, Ito Y, Aoki K, Nagashima Y, Atsumi T, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 305
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metformin prevents liver tumorigenesis induced by high-fat diet in C57Bl/6 Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tajima K, Nakamura A, Shirakawa J, Togashi Y, Orime K, Sato K, Inoue H, Kaji M, Sakamoto E, Ito Y, Aoki K, Nagashima Y, Atsumi T, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 巻: 305 号: 8 ページ: 987-998
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00133.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucokinase activation ameliorates ER stress-induced apoptosis in pancreatic β cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Togashi Y, Sakamoto E, Kaji M, Tajima K, Orime K, Inoue H, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 号: 10 ページ: 3448-58
  • DOI: 10.2337/db13-0052
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPK is involved in the regulation of incretin receptors expression in pancreatic islets under a low glucose concentration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tajima K, Shirakawa J, Togashi Y, Inoue H, Sato K, Orime K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Nakamura A, Aoki K, Goshima Y, Atsumi T, Terauchi Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 5 ページ: e64633-e64633
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trefoil Factor 2 Promotes Cell Proliferation in Pancreaticβ-Cells through CXCR-4-Mediated ERK1/2 Phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Orime K, Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Inoue H, Ito Y, Sato K, Nakamura A, Aoki K, Goshima Y, Terauchi, Y
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154(1) 号: 1 ページ: 54-64
  • DOI: 10.1210/en.2012-1814
  • 査読あり
• [学会発表] ワークショップ 膵島の単離とβ細胞の培養法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白川純、寺内康夫
  • 学会等名: 第28回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 宮崎市民プラザ（宮崎県宮崎市）
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム１ 膵β細胞障害と再生 増殖およびアポトーシスの制御による膵β細胞量の調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白川純、寺内康夫
  • 学会等名: 第28回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 宮崎市民プラザ（宮崎県宮崎市）
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of target genes of glucokinase activator (GKA) in pancreatic islets. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Shirakawa, Kazuki Orime, Yu Togashi, hideaki Inoue, Yasuo Terauchi
  • 学会等名: 73th American Diabetes Association (ADA) meeting
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
• [学会発表] シンポジウム 膵β細胞研究の進化と展望 増殖およびアポトーシスの制御による膵β細胞量の調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白川純, 井上英明, 田島一樹, 富樫優, 寺内康夫
  • 学会等名: 第56回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of glucokinase activation and IRS-2 in ER stress-induced apoptosis in pancreatic β cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Shirakawa, Yu Togashi, Kazuki Orime, Kazuki Tajima, Mitsuyo Kaji, Eri Sakamoto, and Yasuo Terauchi
  • 学会等名: 第56回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）