先天性ミオパチーの新規原因遺伝子同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 25860876
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 今村 江里子(輿水江里子) (今村 江里子 / 輿水 江里子) 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (80637877)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 先天性ミオパチー / エクソーム解析 / ゼブラフィッシュ / エキソーム解析

研究成果の概要

ネマリンミオパチー患者に対するエクソーム解析によって日本人1家系から、新規の候補遺伝子であるKLHL40の複合ヘテロ接合性変異を同定した。国内外の疾患家系に対して遺伝子変異を検索し、143家系中28家系から、19種類の変異を見出した。結晶構造モデル解析から、本変異は化学結合を低下させ、タンパク質構造を不安定化させることが予測された。患者の筋線維ではKLHL40タンパク質が減少し、機能喪失が示唆された。そこで、ゼブラフィッシュ胚で遺伝子機能を阻害したところ、筋線維に異常が生じ、疾患の表現型が再現された。以上から、本遺伝子変異が筋繊維の異常を誘発し、ネマリンミオパチーを発症させることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Detecting copy-number variations in whole-exome sequencing data using the eXome Hidden Markov Model: an 'exome-first' approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Koshimizu E, Fujita A, Fukai R, Imagawa E, Ohba C, Kuki I, Nukui M, Araki A, Makita Y, Ogata T, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 60 ページ: 175-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo SOX11 mutations cause Coffin-Siris syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki Y, Koshimizu E, Ohashi H, Phadke S, Kou I, Shiina M, Suzuki T, Okamoto N, Imamura S, Yamashita M, Watanabe S, Yoshiura K, Kodera H, Miyatake S, Nakashima M, Saitsu H, Ogata K, Ikegawa S, Miyake N, Matsumoto N
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 ページ: 4011-4011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep sequencing detects very-low-grade somatic mosaicism in the unaffected mother of siblings with nemaline myopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Koshimizu E, Hayashi YK, Miya K, Shiina M, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Nishino I, Matsumoto N
  • 雑誌名: Neuromuscular Disorders 巻: 24 ページ: 642-647
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutations in KLHL40 are a frequent cause of severe autosomal-recessive nemaline myopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ravenscroft G, Miyatake S, Hayashi YK, Miyake N, Tsurusaki Y, Doi H, Saitsu H, Osaka H, Yamashita S, Ohya T, Sakamoto Y, Koshimizu E, Imamura S, Yamashita M, Ogata K, Shiina M, Bryson-Richardson RJ, Nishino I, Matsumoto N, Laing NG, et al
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 93 ページ: 6-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Performance comparison of bench-top next generation sequencers using microdroplet PCR-based enrichment for targeted sequencing in patients with autism spectrum disorder (2013)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu E, Miyatake S, Okamoto N, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] De Novo mutations in GNAO1, encoding a Gαo subunit of heterotrimeric G proteins, cause epileptic encephalopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Kodera H, Akita T, Shiina M, Kato M, Hoshino H, Terashima H, Osaka H, Nakamura S, Miyatake S, Koshimizu E, Nishiyama K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Hayasaka K, Ogata K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H, et al
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 93 ページ: 496-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL2 and KDM6A mutations in patients with Kabuki syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Koshimizu E, Okamoto N, Mizuno S, Ogata T, Nagai T, Kosho T, Ohashi H, Kato M, Sasaki G, Kitanaka S, Matsubara Y, Makita T, Taguri M, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Yoshiura K, Matsumoto N, Niikawa N, et al
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 161 ページ: 2234-2243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing identified a homozygous FNBP4 mutation in a family with a condition similar to microphthalmia with limb anomalies (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Koshimizu E, Megarbane A, Hamanoue H, Okada I, Nishiyama K, Kodera H, Miyatake S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Doi H, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 161 ページ: 1543-1546
  • 査読あり
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた超低頻度モザイク変異の検出：ネマリンミオパチーの一例. (2014)
  • 著者名/発表者名: 輿水江里子, 宮武聡子, 林由起子, 宮一志, 椎名政昭, 中島光子, 鶴崎美徳, 三宅紀子, 才津浩智, 緒方一博, 西野一三, 松本直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] Deep sequencing detects very low-grade somatic mosaicism in the unaffected mother of siblings with nemaline myopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu E, Miyatake S, Hayashi K Y, Miya K, Shiina M, Nakashima, M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Nishino I, Matsumoto N
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 64th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] Performance Evaluation of Bench-top Next Generation Sequencers Using Microdroplet PCR-Based Enrichment for Targeted Sequencing in Patients with Autism Spectrum Disorder (2013)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu E, Miyatake S, Okamoto N, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 63rd Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] 自閉症スペクトラム疾患を対象としたマルチプレックスPCR産物の次世代シーケンス法の確立 (2013)
  • 著者名/発表者名: 輿水 江里子, 宮武 聡子, 岡本 伸彦, 三宅 紀子, 才津 浩智, 松本 直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル (宮城県仙台市)
• [学会発表] ネマリンミオパチーの遺伝子変異解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 由起子, 宮武 聡子, 輿水 江里子, 松本 直通, 野口 悟, 西野 一三
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル (宮城県仙台市)
• [学会発表] ネマリンミオパチーの新規原因遺伝子KLHL40 の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮武 聡子, 輿水 江里子, 林 由起子, Gianina Ravenscroft, 三宅 紀子, 土井 宏, 鶴崎 美徳, 才津 浩智, 小坂 仁, 山下 純正, 大宅 喬, 増澤 祐子, 今村 伸太朗, 山下 倫明, 椎名 政昭, 緒方 一博, 西野 一三, Nigel Laing, 松本 直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル (宮城県仙台市)
• [備考] 松本教授ら研究グループが、筋肉の障害、筋力低下をきたす『先天性ミオパチー』の新たな原因遺伝子を発見！
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/univ/pr/press/130610.html