低酸素・概日周期・代謝制御の相互作用による腫瘍の悪性化と放射線抵抗性機構 の解明

• 研究課題/領域番号: 25861088
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小林 稔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 特定研究員 (40644894)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 低酸素 / 概日リズム / 放射線抵抗性

研究成果の概要

これまで、概日リズムと低酸素応答の間に相互作用があることは知られていたが、そのメカニズムは不明であった。そこで、本申請では概日リズムを制御する遺伝子の一つPER2と低酸素応答の間の相互作用機構について解析を行った。その結果、低酸素によるPER2遺伝子発現上昇は、低酸素誘導因子(HIF)に依存せず、転写開始点近傍の配列が重要であることが明らかになった。また、PER2のN末端領域によって、HIF-1のC末端転写活性化領域の転写活性化能が亢進することが明らかになった。
今後、さらに詳細なメカニズムを明らかにすることで、生理学的・病態生理学的意義の解明につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Zeng L, YeomCJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinoyam K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura M, Tanimoto K, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms7153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant IDH3α expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T,Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: epub 号: 36 ページ: 4758-4766
  • DOI: 10.1038/onc.2014.411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-1-mediated metabolic reprogramming reduces ROS levels and facilitates the metastatic colonization of cancers in lungs. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Zhao T, Zhu Y, Morinibu A, Kobayashi M, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4.3793 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep03793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 低酸素ストレスとHIF (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林 稔、原田 浩
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 187-195
  • NAID: 10031164201
• [学会発表] 時計遺伝子PER2と低酸素応答機構の相互作用メカニズムの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林 稔、平岡 真寛、原田 浩
  • 学会等名: 第12回がんとhypoxia研究会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] Cancer cells that survive radiation therapy acquire HIF-1 activity and translocate towards tumour blood vessels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minoru Kobayashi, Hiraoka Masahiro, Harada Hiroshi
  • 学会等名: Radiation Research Society 60th Annual Meeting
  • 発表場所: Las Vegas, Nevada
  • 年月日: 2014-09-21
• [学会発表] IDH3はHIF-1αを安定化して腫瘍増殖を亢進する
  • 著者名/発表者名: 小林 稔. 曽 麗華. 後藤 容子. 井上 実. 板坂 聡. 吉村 通央. 原田 浩. 平岡 真寛
  • 学会等名: 第19回 国際癌治療増感研究会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 京都大学大学院 医学研究科 放射線腫瘍学・画像応用治療学ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/
• [備考] Nature Communications誌に掲載された研究成果のプレスリリース（京大ホームページ）
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2014/150113_1.html
• [備考] Nature Communications誌に掲載された論文が、「注目の論文」にて紹介されたページ
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/ncomms/abstracts/61434