大腸癌におけるMYCとの合成致死作用を持つ遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 25861199
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高橋 佑典 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70597484)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2013年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 大腸癌 / 標的治療 / MYC / 合成致死

研究概要

われわれは、本研究において２つの独立した遺伝子座がもつ、大腸癌の発生、進展における重要な相互作用を明らかにした。多くの癌種において重要な働きをもつ染色体8q24と、染色体20qのコピー数は大腸癌症例において有意に相関し増幅していることに注目し、8q24上に存在する重要な癌遺伝子であるMYCと20q上に存在するTPX2、AURKA遺伝子との相互作用を同定した。正常線維芽細胞株であるKMST-6細胞株にMYC、TPX2、AURKA遺伝子をそれぞれレンチウイルスベクターにて導入することにより、それぞれ足場非依存性増殖能が亢進した。またそれら３つの遺伝子を同時に導入するとさらなる効果がみられた。また、大腸癌細胞に対しTPX2遺伝子、AURKA遺伝子のsiRNAによるノックダウンを行った。MYC遺伝子発現の低いDLD－1大腸癌細胞株においても、TPX2、AURKAのノックダウンは細胞増殖を著明に抑制したが、MYC遺伝子発現の高いHCT-116細胞株においては、さらに著明な細胞増殖抑制効果がみられた。さらに、DLD－1細胞に対してレンチウイルスベクターを用いてMYC遺伝子を導入し、MYC安定発現DLD－1細胞株を樹立し同様の検討を行うと、TPX2、AURKAノックダウンによる細胞増殖抑制効果は、MYC安定発現株ではmock細胞株に比較して、有意に強いものであった。本研究結果は、副作用や薬剤設計の問題点から実現できていないMYC癌遺伝子に対する新たな標的治療の可能性を示唆するものであり、きわめて重要である。現在、論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Amplification of PVT-1 is involved in poor prognosis via apoptosis inhibition in colorectal cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Kurashige J, Uchi R, Matsumura T, Ueo H, Takano Y, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 110 号: 1 ページ: 164-164
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of NEK2 by microRNA-128 methylation is associated with poor prognosis in colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Iwaya T, Sawada G, Kurashige J, Matsumura T, Uchi R, Ueo H, Takano Y, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 21 (1) 号: 1 ページ: 205-12
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3264-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of COP1 expression determines poor prognosisin patients with gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada G, Ueo H, Matsumura T, Uchi R, Ishibashi M, Mima K, Kurashige J, Takahashi Y, Akiyoshi S, Sudo T, Sugimachi K, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 号: 4 ページ: 1971-5
  • DOI: 10.3892/or.2013.2664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis reveals that high mobility group A1 is involved in colorectal cancer metastasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Sato T, Kurashige J, Mima K, Matsumura T, Uchi R, Ueo H, Ishibashi M, Takano Y, Akiyoshi S, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Tanaka J, Kudo SE, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 号: 3 ページ: 1488-96
  • DOI: 10.3892/or.2013.2602
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHD8 is an independent prognostic indicator that regulates Wnt/β-catenin signaling and the cell cycle in gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada G, Ueo H, Matsumura T, Uchi R, Ishibashi M, Mima K, Kurashige J, Takahashi Y, Akiyoshi S, Sudo T, Sugimachi K, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 30 号: 3 ページ: 1137-42
  • DOI: 10.3892/or.2013.2597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paired related homoeobox 1, a new EMT inducer, is involved in metastasis and poor prognosis in colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Kurashige J, Uchi R, Matsumura T, Ueo H, Takano Y, Akiyoshi S, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 109(2) 号: 2 ページ: 307-311
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-derived tenascin-C promotes the epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sawada G, Kurashige J, Matsumura T, Uchi R, Ueo H, Ishibashi M, Takano Y, Akiyoshi S, Iwaya T, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 33 ページ: 1927-1934
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸癌細胞におけるMycとの合成致死作用遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋 佑典, 澤田 元太, 石橋 正久, 藏重 淳二, 美馬 浩介, 松村 多恵, 上尾 裕樹, 内 龍太郎, 高野 結樹, 秋吉 清百合, 杉町 圭史, 主藤 朝也, 柴田 浩平, 森 正樹, 三森 功士
  • 学会等名: 日本外科学会
  • 発表場所: 福岡県
• [学会発表] 合成致死作用遺伝子を標的とした大腸癌進展・転移のドライバー遺伝子MYCの制圧 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋佑典、澤田元太、藏重淳二、美馬浩介、石橋正久、主藤朝也、杉町圭史、土岐祐一郎、森正樹、三森功士
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 宮崎県