骨髄間葉系幹細胞の頭部外傷性高次脳機能障害に対する治療改善機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25861289
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 渡邊 潤 昭和大学, 遺伝子組換え実験室, 助教 (50649069)
• 研究協力者: 塩田 清二 ; 大滝 博和 ; Darwin Prockop ; Ashok Shetty
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 頭部外傷 / 骨髄由来間葉系幹細胞 / 高次脳機能障害 / 血液脳関門 / アストロサイト / 高次脳機能要害 / 骨髄間葉系幹細胞 / TSG-6

研究成果の概要

骨髄間葉系幹細胞(MSCs)とその分泌タンパク質、TNF-alpha stimulated gene/protein 6 (TSG-6)の投与により脳外傷モデルマウスの外傷性脳損傷と高次脳機能障害に改善がみられることが明らかとなった。さらに、この時血液脳関門の破綻が抑制されていた。MSCはアストロサイトの活性化を介して血液脳関門の破綻を抑制している可能性が示唆された。またTSG-6の投与により新生神経細胞の増加が起きることが明らかとなった。この研究成果によりMSC及びTSG-6が新たな頭部外傷の治療方法となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide promotes eccrine gland sweat secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Watanabe J, Ohtaki H, Matsumoto M, Murai N, Nakamachi T, Hannibal J, Fahrenkrug J, Hashimoto H, Watanabe H, Sueki H, Honda K, Miyazaki A, Shioda S.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 176 号: 2 ページ: 413-422
  • DOI: 10.1111/bjd.14885
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is involved in adult mouse hippocampal neurogenesis after stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Nakamachi T, Watanabe J, Sugiyama K, Ohtaki H, Murai N, Sasaki S, Xu Z, Hashimoto H, Seki T, Miyazaki A, Shioda S.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 10 号: 2 ページ: 1007-1007
  • DOI: 10.1007/s12031-016-0731-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Continuous intake of the Chaga mushroom (Inonotus obliquus) aqueous extract suppresses cancer progression and maintains body temperature in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arata S, Watanabe J, Maeda M, Yamamoto M, Matsuhashi H, Mochizuki M, Kagami N, Honda K, Inagaki M.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 号: 5 ページ: e00111-e00111
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) contributes to the proliferation of hematopoietic progenitor cells in murine bone marrow via PACAP-specific receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Ohtaki H, Watanabe J, Miyamoto K, Murai N, Sasaki S, Matsumoto M, Hashimoto H, Hiraizumi Y, Numazawa S, Shioda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 22373-22373
  • DOI: 10.1038/srep22373
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Scalable Production of a Multifunctional Protein (TSG-6) That Aggregates with Itself and the CHO Cells That Synthesize It. (2016)
  • 著者名/発表者名: 11.Kim DK, Choi H, Nishida H, Oh JY, Gregory C, Lee RH, Yu JM, Watanabe J, An SY, Bartosh TJ, Prockop DJ.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 1 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147553
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human mesenchymal stem/stromal cells suppress spinal inflammation in mice with contribution of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsumuraya T, Ohtaki H, Song D, Sato A, Watanabe J, Hiraizumi Y, Nakamachi T, Xu Z, Dohi K, Hashimoto H, Atsumi T, Shioda S.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1186/s12974-015-0252-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuation of inflammatory and neuropathic pain behaviors in mice through activation of free fatty acid receptor GPR40. (2015)
  • 著者名/発表者名: Karki P, Kurihara T, Nakamachi T, Watanabe J, Asada T, Oyoshi T, Shioda S, Yoshimura M, Arita K, Miyata A.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 11(1) ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s12990-015-0003-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ghrelin suppresses proliferation of fetal neural progenitor cells, and induces their differentiation into neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Matsumoto M, Kageyama H, Murai N, Sasaki S, Hirako S, Wada N, Arata S, Shioda S
  • 雑誌名: Peptides 巻: 69 ページ: 40-46
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2015.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of TSG-6 improves memory after traumatic brain injury in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Shetty AK, Hattiangady B, Kim DK, Foraker JE, Nishida H, Prockop DJ.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 59 ページ: 86-99
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2013.06.017
  • 査読あり
• [学会発表] 腎内血管内皮の多様性の検討：低真空SEMによる腎生検パラフィン切片の三次元的解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 本田一穂，南雲佑，種田積子，舟橋久幸，大滝博和，澤智華，渡邊潤，瀧本雅文，小田秀明，新田孝作，大塚成人
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞（MSCs）は頭部外傷モデルマウスの血液脳関門破綻を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 潤，大滝 博和，矢倉 一道，本田 一穂，荒田 悟
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 脊髄損傷マウスにおける慢性的なケモカインとその受容体の発現の変動． (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢倉一道，大滝博和，圓谷智海，佐藤 敦，渡邊 潤，宮本和幸，平泉 裕，本田一穂
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] MRIによるPin1遺伝子欠損マウスの脳の容量の解析． (2017)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，渡邊 潤，矢倉一道，宮本和幸，土肥謙二，内田隆史，本田一穂．
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] PACAP KOマウスにおける加齢に伴う脳内酸化傷害の増加と記憶学習行動の異常． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉，大滝博和，渡邊潤，松田恒平，塩田清二
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎, 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Relationship between anxiety behavior and respiration control as determined using optogenetics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuma N, Kanamaru M, Moriya R, Tanaka FK, Arata S, Watanabe J, Endou T, Yoshikawa A, Iizuka M, Izumizaki M. Relationship between anxiety behavior and respiration control as determined using optogenetics.
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松, 静岡
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Responses of human mesenchymal stem/stromal cells on brain ischemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Taniguchi S, Tanaka Y, Watanabe J, Miyamoto K, Yoshikawa A, Dohi K, Honda K.
  • 学会等名: Annual meeting Soceity for Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] 脳虚血マウスにおける移植ヒト骨髄間葉系幹・前駆細胞（hMSCs）の応答. (2016)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和，渡邊潤，宮本和幸，平泉裕，本田一穂.
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台, 宮城
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] エクリン汗腺におけるPACAPの汗分泌促進作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 佐々木駿, 中町智哉, 大滝博和, 荒田悟, 本田一穂, 塩田清二
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: お台場, 東京
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] PACAPはアクアポリン５を介して涙液分泌を促進する。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 大滝博和, 関保，渡邊潤, 塩田清二
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: お台場, 東京
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] エクリン汗腺におけるPACAPの汗分泌促進作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 佐々木駿, 中町智哉, 大滝博和, 荒田悟, 本田一穂, 塩田清二
  • 学会等名: 第13回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] マウスにおけるPACAPの液分泌促進作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 渡邊潤, 塩田清二
  • 学会等名: 第121 日本解剖学会総会･全国学術集会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 脳虚血ホモジネート刺激によるヒト骨髄間葉系幹・前駆細胞（hMSCs）のCCL2産生機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大滝博和, 渡邊潤, 谷口紗季, 平泉裕, 本田一穂
  • 学会等名: 第121 日本解剖学会総会･全国学術集会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] PACAPによる神経幹細胞のラジアルグリアへの分化誘導作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 大滝博和, 荒田悟, 本田一穂, 塩田清二
  • 学会等名: 第121 日本解剖学会総会･全国学術集会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide promotes eccrine sweat secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shun Sasaki, Jun Watanabe, Hirokazu Ohtaki, Akira Miyazaki, Seiji Shioda, Hirohiko Sueki
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第40回年次学術大会・総会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2015-12-11
• [学会発表] Crucial role of PACAP in neural progenitor cells during development and after degeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Ohtaki H, Nakamachi T, Matsumoto M, Sasaki S, Murai M, Arata S, Shioda S.
  • 学会等名: Neuropeptides 2015.
  • 発表場所: Aberdeen, UK
  • 年月日: 2015-09-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effects of PACAP on the secretions of tear and saliva in mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Watanabe J, Seki T, Ohtaki H, Shioda S.
  • 学会等名: Neuropeptides 2015.
  • 発表場所: Aberdeen, UK
  • 年月日: 2015-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] Involvment of PACAP in differentiation of neural progenitor cells via radial glia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Ohtaki H, Nakamachi T, Sasaki S, Matsumoto M, Murai N, Seki T, Arata S, Shioda S.
  • 学会等名: 12th International Symposium in VIP, PACAP and Related Peptides.
  • 発表場所: Cappadokia, Turkey
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP contributes to proliferation of hematopoietic stem/progenitor cells in murine bone marrow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtaki H, Xu Z, Watanabe J, Hiraizumi Y, Hashimoto H, Numazawa S, Shioda S
  • 学会等名: 12th International Symposium in VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Cappadokia, Turkey
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP contributes proliferation of hippocampal neural stem/progenitor cells after global ischemia in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Ohtaki H, Watanabe J, Shioda S.
  • 学会等名: 12th International Symposium in VIP, PACAP and Related Peptides.
  • 発表場所: Cappadokia, Turkey
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Expression and localization of PACAP specific receptor (PAC1R) in the mouse bone marrow. (2015)
  • 著者名/発表者名: 徐枝芳，大滝博和，渡邊潤，平泉裕，沼澤聡，塩田清二
  • 学会等名: 第36回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-21
• [学会発表] 遊離中/長鎖脂肪酸受容体GPR40/FFAR1の脊髄痛覚伝達における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇, カルキ・プラサンナ, 中町智哉, 渡邊潤, 朝田俊秀, 大吉達樹, 塩田清二, 吉村惠, 有田和徳, 宮田篤郎
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] PACAPの唾液および汗分泌促進作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 渡邊潤, 佐々木駿, 塩田清二
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] PACAP contributes to the proliferation of hematopoietic stem/progenitor cells in murine bone marrow via its specific receptor PAC1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Ohtaki H, Watanabe J, Nakamachi T, Numazawa S, Shioda S
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] 神経前駆細胞に対するグレリンの作用の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤, 影山晴秋, 大滝博和, 松本皆子, 佐々木駿, 村井謙允, 荒田悟, 塩田清二
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] Anti-inflammatory protein TSG-6 secreted by MSCs reduces neural damage and improves memory defects after traumatic brain injury in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun Watanabe, Hirokazu Ohtaki, Minako Matsumoto, Norimitsu Murai, Shun Sasaki, Satoru Arata, Seiji Shioda
  • 学会等名: 第１２０回日本解剖学総会・第９２回日本生理学大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Intravenous injection of the anti-inflammatory protein TSG-6 reduces neural damage after traumatic brain injury in mice.
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Shetty AK, Hattiangady B, Kim DK and Prockop DJ.
  • 学会等名: Sixth International Mesenchymal Stem/Progenitor Cells Symposium.
  • 発表場所: College Station, Texas, USA
• [学会発表] 頭部外傷モデルマウスの記憶障害に対する、骨髄間葉系幹細胞（MSCs）由来タンパク質TSG-6の改善効果の検討
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤、塩田清二、Darwin J. Prockop
  • 学会等名: 日本解剖学会関東支部第101回学術集会
  • 発表場所: 東京、昭和大学
• [学会発表] 頭部外傷モデルマウスにおけるMRIを用いた神経障害の解析
  • 著者名/発表者名: 渡邊潤、大滝博和、Darwin J. Prockop、塩田清二
  • 学会等名: 第119回日本解剖学会総会全国学術集会
  • 発表場所: 栃木、自治医科大学
• [図書] PACAP and neural development. In: Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide – PACAP, (Eds. Reglodi D and Tamas A) (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J, Seki T, Shioda S
  • 出版者: Springer Nature (New York)
• [図書] Chapter 18E. "Vasoactive intestinal peptide". In: Handbook of Hormones: Comparative and General Endocrinology (Eds. Takei Y, Ando H, Tsutsui K) (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: Elsevier (USA)
• [図書] Chapter 18F. Peptide histidine isoleucine/methionine. In: Handbook of Hormones: Comparative and General Endocrinology (Eds. Takei Y, Ando H, Tsutsui K) (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe J
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: Elsevier (USA)
• [産業財産権] TREATMENT OF BRAIN INJURY OR TRAUMA WITH TSG-6 PROTEIN (2013)
  • 発明者名: PROCKOP D.J. et al.
  • 権利者名: PROCKOP D.J. et al.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-17
  • 外国