発光イメージングを利用したＢＤＮＦ発現調節による神経精神疾患治療薬開発の基盤構築

• 研究課題/領域番号: 25870256
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理系薬学; 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 福地 守 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (40432108)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: BDNF / ルシフェラーゼ / イメージング / 発光イメージング / 遺伝子発現

研究成果の概要

脳由来神経栄養因子BDNFは、記憶・学習などの高次脳機能発現に重要であり、様々な神経・精神疾患との関わりも深い。最近、我々はルシフェラーゼを利用してBDNF遺伝子発現変化を可視化可能なトランスジェニックマウス「BDNF-Lucマウス」を作成した。本研究では、このマウスを用いて、in vitroおよびin vivoにおけるBDNF遺伝子発現変化の経時的なモニタリングに成功した。さらに、BDNF-Lucマウス由来大脳皮質ニューロンを利用してBDNF遺伝子発現を活性化させる薬剤を探索する多検体スクリーニング法を構築した。これら本研究の成果は、今後の創薬研究開発に貢献することが期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Neuromodulatory effect of Gαs- or Gαq-coupled GPCR on NMDAR selectively activates the NMDAR/Ca2+/calcineurin/CREB-regulated transcriptional coactivator 1 (CRTC1) pathway to effectively induce Bdnf expression in neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Tabuchi A, Kuwana Y, Watanabe S, Inoue M, Takasaki I, Izumi H, Tanaka A, Inoue R, Mori H, Komatsu H, Takamori H, Okuno H, Bito H, Tsuda M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 35 号: 14 ページ: 5606-5624
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3650-14.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Convergent effests of Ca2+ and cAMP signals on the expression of immediate early genes in neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Kanesaki K, Takasaki I, Tabuchi A, Tsuda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 466 (3) 号: 3 ページ: 572-577
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class I histone deacetylase-mediated repression of the proximal promoter of the activity-regulated cytoskeleton-associated protein gene regulates its response to brain-derived neurotrophic factor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Nakashima F, Tabuchi A, Shimotori M, Tatsumi S, Okuno H, Bito H, Tsuda M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 11 ページ: 6825-6836
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.617258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GABA-driven excitatory neurotransmission: gene regulation by excitatory GABA and its possible role in the developing brain (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Tsuda M
  • 雑誌名: Neurotransmitter 巻: 2
  • DOI: 10.14800/nt.480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excitatory GABA induces BDNF transcription via CRTC1 and phosphorylated CREB-related pathways in immature cortical cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Kirikoshi Y, Mori A, Eda R, Ihara D, Takasaki I, Tabuchi A, Tsuda M.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 131 号: 2 ページ: 134-146
  • DOI: 10.1111/jnc.12801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type II pyrethroid deltamethrin produces antidepressant-like effects in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takasaki I, Oose K, Otaki Y, Ihara D, Fukuchi M, Tabuchi A, Tsuneki H, Tabuchi Y, Kondo T, Saitoh A, Yamada M, Tsuda M.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 257 ページ: 182-188
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2013.09.044
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of BDNF gene expression and its possible role in neural functions and diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M, Tabuchi A, Tsuda M
  • 学会等名: 日本神経化学会
  • 発表場所: さいたま
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] クラスⅠHDACはArc遺伝子プロモーターの近傍領域を介してBDNF誘導性Arc発現を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 4) 福地守，中島布久美，田渕明子，奥野浩行，尾藤晴彦，津田正明
  • 学会等名: 日本神経科学学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体活性化による遺伝子発現制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福地守
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] GPCR活性化によるNMDAレセプター/カルシニューリン/CRTC1/CREB経路を介したBDNF遺伝子発現誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福地 守
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] GPCR活性化によるNMDAR/カルシニューリン/CRTC1経路の選択的活性化を介した遺伝子発現誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福地 守
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] PACAPによるBDNF遺伝子発現誘導 - 生物発光イメージングを利用した解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福地 守
  • 学会等名: 第３７回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 発光イメージングを用いた神経ペプチドPACAPによる脳由来神経栄養因子BDNF遺伝子発現誘導機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福地 守
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第３２回大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体（GPCR）によるNMDA型グルタミン酸受容体を介した遺伝子発現誘導機構に関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第１０回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体（GPCR）活性化によるNMDA型グルタミン酸受容体（NMDA-R）を介した遺伝子発現誘導機構に関する研究. (2013)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第３１回大会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 生物発光を利用したマウス脳内における脳由来神経栄養因子BDNF遺伝子発現変化の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 和泉宏謙, 田中亜由美, 井上蘭, 森寿, 前畑陽佑, 津田正明
  • 学会等名: Neuro2013（第３６回日本神経科学大会 第５６回日本神経化学会大会 第２３回日本神経回路学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体GPCR活性化によるCa2+/カルシニューリン経路を介した活動依存的な遺伝子発現制御系に関する解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 津田正明, 福地守, 高崎一朗, 竹森洋, 田渕明子
  • 学会等名: Neuro2013（第３６回日本神経科学大会 第５６回日本神経化学会大会 第２３回日本神経回路学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 生物発光を利用した培養大脳皮質ニューロンにおける脳由来神経栄養因子BDNF遺伝子発現変化の可視化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前畑陽祐, 福地守, 和泉宏謙, 田中亜由美, 井上蘭, 森寿, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ワークショップ3AW4「転写コファクターの新たな役割：神経系における転写調節と機能調節」, Gタンパク質共役型受容体（GPCR）によるCa2+/カルシニューリン/CRTC1経路の特異的な活性化を介した遺伝子発現誘導機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [産業財産権] 脳由来神経栄養因子遺伝子発現誘導剤及び組成物 (2015)
  • 発明者名: 津田正明, 福地守, 森寿
  • 権利者名: 国立大学法人富山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-247942
  • 出願年月日: 2015-12-18