線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の新規薬理作用としての抗うつ効果発現機序の解析

• 研究課題/領域番号: 25870461
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般; 薬理系薬学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 中島 一恵 (久岡一恵 / 久岡 一恵 / 中島 一恵(久岡一恵)) 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (20393431)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 抗うつ薬 / 神経栄養因子 / アストロサイト / 薬理作用 / グリア / 薬理学

研究成果の概要

抗うつ薬の新たな治療ターゲットとして、グリア細胞において線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor；FGF）シグナル伝達系に着目し、抗うつ薬によりFGFシグナル伝達系がいかにして制御され、抗うつ薬の治療効果に寄与するかを明らかとすることを目的として研究を行った。三環系抗うつ薬（アミトリプチリン）がGタンパクを介してFGFシグナル伝達系を活性化し、神経栄養因子の産生に寄与することを明らかにした。また、ラット初代培養アストロサイトにおいて、抗うつ薬が転写因子EGR1(early growth response1)の産生を介してFGF2を誘導することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Amitriptyline induces brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression through ERK-dependent modulation of multiple BDNF mRNA variants in primary cultured rat cortical astrocytes and microglia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima K, Kajitani N, Kaneko M, Shigetou T, Kasai M, Matsumoto C, Yokoe T, Azuma H, Takebayashi M, Morioka N, Nakata Y
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1634 ページ: 57-67
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.12.057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 2 mRNA expression evoked by amitriptyline involves extracellular signal-regulated kinase-dependent early growth response 1 production in rat primary cultured astrocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajitani N, Hisaoka-Nakashima K, Okada-Tsuchioka M, Hosoi M, Yokoe T, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 135 号: 1 ページ: 27-37
  • DOI: 10.1111/jnc.13247
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tricyclic antidepressant amitriptyline-induced glial cell line-derived neurotrophic factor production involves pertussis toxin-sensitive Gαi/o activation in astroglial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima K, Miyano K, Matsumoto C, Kajitani N, Abe H, Okada-Tsuchioka M, Yokoyama A, Uezono Y, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 22 ページ: 13678-13691
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.622415
  • 査読あり
• [雑誌論文] グリアと抗うつ薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島一恵、森岡徳光、仲田義啓、竹林実
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 14 ページ: 9-14
• [雑誌論文] History of the G Protein–Coupled Receptor (GPCR) Assays From Traditional to a State-of-the-Art Biosensor Assay (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Sudo Y, Yokoyama A, Hisaoka-Nakashima K, Morioka N, Takebayashi M, Shiraishi S, Nakata Y, Higami Y, Uezono Y.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 126 号: 4 ページ: 302-309
  • DOI: 10.1254/jphs.14R13CP
  • NAID: 130004704288
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tricyclic antidepressant amitriptyline indirectly increases the proliferation of adult dentate gyrus-derived neural precursors : an involvement of astrocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Boku S, Hisaoka-Nahashima K, Nakagawa S, Kato A, Kaiitani N, Inoue T, Kusumi I, Takebayashi M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: 116-124
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079371
  • 査読あり
• [学会発表] Antidepressants activate matrix metalloproteinase (MMP) in astroglial cells: involvement in glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) expression (2015)
  • 著者名/発表者名: H. ABE, K. HISAOKA-NAKASHIMA, N. KAJITANI, M. OKADA-TSUCHIOKA, K. ITAGAKI, M. MORIOKA, Y. NAKATA, M. TAKEBAYASHI
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] ラットアストログリア細胞において三環系抗うつ薬アミトリプチリンはMMP-9活性化を介してグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）mRNA発現を増加させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 安倍 裕美、中島 一恵、梶谷 直人、岡田 麻実、板垣 圭、森岡 徳光、仲田 義啓、竹林 実
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] アミトリプチリンはアストロサイトにおいてGai/oを活性化しグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）を産生する (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島 一恵、宮野 加奈子、松本 千枝、梶谷 直人、安部 裕美、岡田 麻美、横山 明信、上園 保仁、森岡 徳光、竹林 実、仲田 義啓
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岐阜市
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] Tricyclic antidepressant amitriptyline acts on astrocytes leading to the increase in the FGF2 expression: A role of early growth response 1 signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: N. KAJITANI, K. HISAOKA, M. OKADA-TSUCHIOKA, M. HOSOI, C. SHIBASAKI, N. MORIOKA, Y. NAKATA, M. TAKEBAYASHI
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC (USA)
  • 年月日: 2014-11-17
• [学会発表] ラット初代培養ミクログリアにおいて三環系抗うつ薬アミトリプチリンが脳由来神経栄養因子(BDNF)mRNA 発現に及ぼす効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 重藤 貴大、中島 一恵、梶谷 直人、竹林 実、森岡 徳光、仲田 義啓
  • 学会等名: 第53回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 広島（広島国際会議場）
  • 年月日: 2014-11-08
• [学会発表] 7)アミトリプチリンによるグリア細胞株由来神経栄養因子産生メカニズムの解明：マトリックスメタロプロテアーゼの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安部 裕美、中島 一恵、岡田 麻美、梶谷 直人、板垣 圭、森岡 徳光、竹林 実、仲田 義啓
  • 学会等名: 第53回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 広島（広島国際会議場）
  • 年月日: 2014-11-08
• [学会発表] ラット初代培養ミクログリアにおける脳由来神経栄養因子（BDNF）発現に対する三環系抗うつ薬アミトリプチリンの影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 重藤貴大、中島一恵、梶谷直人、竹林 実、森岡徳光、仲田義啓
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山（岡山コンベンションセンター）
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] 7) ラット大脳皮質初代培養アストロサイトのBDNFexon mRNA発現に対するモノアミンの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 葛西美穂、中島（久岡）一恵、梶谷直人、重藤貴大、竹林 実、森岡徳光、仲田義啓
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会・合同大会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 8) ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいて三環系抗うつ薬amitriptylineはEgr-1を介してFGF-2の発現を増加させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶谷直人、竹林 実、中島一恵、安部裕美、柴崎千代、岡田麻美、森岡徳光、仲田義啓
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会・合同大会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 10) ラット大脳皮質培養アストロサイトにおけるamtriptyline誘導性FGF-2産生に対するEGR-1の関与
  • 著者名/発表者名: 梶谷直人、竹林 実、中島一恵、安部裕美、柴崎千代、岡田麻美、森岡徳光、仲田義啓
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都