神経修飾リガンド/受容体を起点とする興奮性シナプス伝達の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25890021
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 横井 紀彦 生理学研究所, 細胞器官研究系, 特任助教 (50710969)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: てんかん / ケミカルシャペロン / シナプス伝達 / タンパク質構造病 / タンパク質複合体 / モデルマウス / 治療薬 / 辺縁系脳炎 / AMPA受容体 / PSD-95 / シナプス / 構造病 / 分泌蛋白質 / 変異体 / 蛋白質複合体

研究成果の概要

てんかんは難治性の脳疾患の1つである。神経分泌蛋白質LGI1の変異は家族性常染色体優性外側側頭葉てんかんを引き起こす。その分子病態機構を明らかにするため、変異LGI1蛋白質を発現するてんかんモデルマウスを作製し、解析を行った。その結果、変異によるLGI1の構造異常がてんかんの原因であることを明らかにした。さらに、タンパク質構造異常を回復するケミカルシャペロンをてんかんモデルマウスへ投与することで、変異蛋白質の分泌及びADAM22受容体への結合が回復し、マウスの痙攣が緩和された。この結果から脳機能におけるLGI1-ADAM22複合体の重要性と、ヒトてんかんの新たな治療戦略を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Chemical corrector treatment ameliorates increased seizure susceptibility in a mouse model of familial temporal lobe epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Fukata Y, Kase D, Miyazaki T, Jaegle M, Ohkawa T, Takahashi N, Iwanari H, Mochizuki Y, Hamakubo T, Imoto K, Meijer D, Watanabe M, Fukata M
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 21 号: 1 ページ: 19-26
  • DOI: 10.1038/nm.3759
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Yuko Fukata
  • 雑誌名: Biochemical Society Transactions 巻: 43(2) 号: 2 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1042/bst20140238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of GABAA receptor autoantibodies in autoimmune encephalitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa T, Satake S, Yokoi N, Miyazaki Y, Ohshita T, Sobue G, Takashima H, Watanabe O, *Fukata Y, *Fukata M (*corresponding author).
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 号: 24 ページ: 8151-8163
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4415-13.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa T, Fukata Y, Yamasaki M, Miyazaki T, Yokoi N, Takashima H, Watanabe M, Watanabe O, Fukata M
  • 雑誌名: J Neurosci, 巻: 33 号: 46 ページ: 18161-18174
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3506-13.2013
  • 査読あり
• [学会発表] A chemical chaperone corrects an LGI1 mutant protein and ameliorates seizure phenotypes in a mouse model of human epilepsy (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田優子、加勢大輔、宮崎太輔、Martine Jaegle、井本敬二、Dies Meijer、渡辺雅彦、深田正紀
  • 学会等名: 第7回NAGOYA グローバルリトリート
  • 発表場所: あいち健康プラザ、愛知県
  • 年月日: 2015-02-13 – 2015-02-14
• [学会発表] Chemical Correction of Missense LGI1 Functions Ameliorates Seizure Phenotype in a Mouse Model of Human Epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田優子、加勢大輔、宮崎太輔、Martine Jaegle、井本敬二、Dies Meijer、渡辺雅彦、深田正紀
  • 学会等名: 第3回 NINS colloquium
  • 発表場所: ザ・プリンス箱根、神奈川県
  • 年月日: 2014-12-01 – 2014-12-03
• [学会発表] Chemical Correction of Missense LGI1 Functions Ameliorates Seizure Phenotype in a Mouse Model of Human Epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田優子、加勢大輔、宮崎太輔、Martine Jaegle、井本敬二、Dies Meijer、渡辺雅彦、深田正紀
  • 学会等名: 第4回生理研・名大合同シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学、愛知県
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] Molecular mechanisms for LGI1 mutation-related epilepsy and new strategy for human epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martine Jaegle, Keiji Imoto, Dies Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Pathogenic mechanism of epilepsy-related LGI1 mutations in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martine Jaegle, Toshika Ohkawa, Keiji Imoto, Dies Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • 学会等名: The 3rd NIPS-CIN Joint Symposium
  • 発表場所: 愛知県岡崎市 生理学研究所
• [学会発表] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martine Jaegle, Keiji Imoto, Dies Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • 学会等名: 43rd annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Convention center, San Diego, CA, USA
• [備考] タンパク質の異常構造を修復することによりてんかんを軽減
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2014/12/post_285.html
• [備考] けいれん・記憶障害をきたす自己免疫性辺縁系脳炎の病態を解明
  • URL: http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2013/11/-lgi1.html