癌の微小環境における悪性化のメカニズムの解明と新規治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 25893063
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 土田 里香 東京医科歯科大学, 医学部, その他 (60571388)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2014年度)
• 配分額: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 癌微小環境 / 血管新生 / 固形腫瘍 / 癌幹細胞 / 骨形成因子

研究概要

“血管新生シグナル”は血管新生に関わるのみならず、生物発生の極初期に起こる造血幹細胞の成立にも重要な働きをしている。これまでに申請者は、癌微小環境におけるストレスに血管新生シグナルが応答し、癌幹細胞の薬剤耐性、高転移性獲得に関わっていることを報告してきた。さらに、血管新生シグナルの中心的な伝達経路であるVEGF系以外に、腫瘍の血管新生を制御する、骨形成因子が関連するシグナル経路を報告した。骨形成因子は、発生の初期に神経堤に発現し、神経の分化に強くかかわる重要な分子であることから、本研究期間では、神経系の悪性固形腫瘍（神経膠芽腫・神経芽細胞腫）を中心に、骨形成因子に関連する血管新生シグナルの作用機構の解明と臨床応用に向けた基礎的研究を行った。
１．神経膠芽腫は、異常なEGFRの遺伝子増幅が認められることが知られている。ヒト原発の神経膠芽腫細胞の入手が困難であったため、本研究期間では、EGFR変異をもつ発現ベクターをNIH3T3細胞に安定的に発現させたEGRFｖIII高発現細胞を用いて骨形成因子の効果を検討した。マウス移植実験では骨形成因子が有意に腫瘍を増殖する現象を認めた。今回は、マウスの線維芽細胞様細胞にEGFR変異ベクターを発現させた細胞を用いており、本来のヒト神経膠芽腫の特性を再現していない可能性もある。しかしながら、有意な差をもって腫瘍の増大を誘導した点も含め、ヒト神経膠芽腫細胞株を用い、更なる検討を行う予定である。
２．神経芽細胞腫については、ヒト神経芽細胞腫の細胞株12種類のうちから、ヌードマウスに移植した際に強い造腫瘍性を示す2細胞株を選別し、動物移植実験を行った。移植後、骨形成因子の処理により、有意な腫瘍抑制効果を確認した。ヒト神経芽細胞腫の原発癌組織を用い、骨形成因子関連シグナルの関与について検討を行うところである。

現在までの達成度 (区分)

理由

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 29 ページ: 3803-3811
  • DOI: 10.1038/onc.2013.358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor associated macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimamura T, Wang F, Suehiro J, Kanki Y, Wada Y, Yuasa Y, Aburatani H, Miyano S, Minami T, Kodama T, Shibuya M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 10 ページ: 3019-3028
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3231
  • 査読あり
• [学会発表] 低酸素・低栄養が癌悪性化を誘導する分子機構とその治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、土田里香、村松昌、島村徹平、王峰、近藤彩乃、南敬、宮野悟、児玉龍彦、油谷浩幸、澁谷正史
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・神奈川
• [学会発表] 低酸素・低栄養に誘導されるヒストン脱メチル化酵素が腫瘍血管新生と癌代謝を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、島村徹平、土田里香、村松昌、近藤彩乃、南敬、油谷浩幸、児玉龍彦、澁谷正史
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・神奈川
• [備考] がん微小環境におけるBMP4/TSP1回路は腫瘍血管新生の阻害と固形腫瘍の増殖抑制に関与する
  • URL: http://www.vb.rcast.u-tokyo.ac.jp/news.html
• [備考] がん微小環境におけるBMP4/TSP1回路は腫瘍血管新生の阻害と固形腫瘍の増殖抑制に関与する
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2013/0910.html
• [備考] 骨形成因子4(BMP4)はがんの微小環境を制御することでがんの増殖を抑制する
  • URL: http://www.jobu.ac.jp/laboratory/laboratory_news_20131011.html
• [備考] がん細胞のもつ低酸素・低栄養ストレス抵抗性は新規制がん剤開発の標的となり得る
  • URL: http://www.jobu.ac.jp/laboratory/laboratory_news_20131011.html