疾患iPS細胞を用いたもやもや病分子機構の解明および予防法の確立

• 研究課題/領域番号: 25893104
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小林 果 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: もやもや病 / RNF213 / iPS細胞 / 血管内皮細胞 / 動物モデル / mysterin / トランスジェニックマウス / 細胞分裂異常

研究成果の概要

我々はもやもや病の感受性多型としてMysterin (RNF213)遺伝子のp.R4810Kを同定したが、病態に果たす役割は不明である。本研究では、もやもや病疾患iPS細胞を血管内皮細胞（iPSEC）に分化して解析を行い、p.R4810Kを有するもやもや病患者由来のiPSECで血管形成能が低下することを明らかにした。さらに、p.R4810Kが有糸分裂異常を引き起こし、ゲノム不安定性を誘導することを証明した。また、組織特異的Mysterinトランスジェニックマウスを作成し、Mysterin変異体の血管内皮での発現が低酸素によるangiogenesisを抑制することをin vivoで明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Early onset of moyamoya syndrome in a Down syndrome patient with the genetic variant RNF213 p.R4810K (2015)
  • 著者名/発表者名: Pin Fee Chong, Reina Ogata, Hatasu Kobayashi, Akio Koizumi, Ryutaro Kira
  • 雑誌名: Brain Dev. Available 巻: Available online 号: 8 ページ: 822-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Study of Intracranial Aneurysms (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan JX, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46(3) 号: 3 ページ: 620-626
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.007286
  • 査読あり
• [雑誌論文] The importance of molecular diagnosis in the accurate diagnosis of systemic carnitine deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Matsuura N, Shigematsu Y, Okano Y, Shinozaki E, Kawai M, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Journal of Genetics 巻: 94（1） 号: 1 ページ: 147-150
  • DOI: 10.1007/s12041-015-0486-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病とRNF213遺伝子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、小泉昭夫
  • 雑誌名: 分子脳血管病 巻: 13 ページ: 54-56
• [雑誌論文] Temporal trend and age-dependent serum concentration of phenolic organohalogen contaminants in Japanese men during 1989-2010. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fuiii, Y. ; Harada, K. H. ; Hitomi, T. ; Kobayashi, H. ; Koizumi, A. ; Haraguchi, K
  • 雑誌名: Environ Pollut 巻: 185 ページ: 228-233
  • DOI: 10.1016/j.envpol.2013.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Integrative Study of the Genetic, Social and Environmental Determinants of Chronic Kidney Disease Characterized by Tubulointerstitial Damages in the North Central Region of Sri Lanka (2014)
  • 著者名/発表者名: Nanayakkara, S., Senevirathna, S., Abeysekera, T., Chandrajith, R., Ratnatunga, N., Gunarathne, E., Yan, J., Hitomi, T., Muso, E., Komiya, T., Harada, K., Liu, W., Kobayashi, H., Okuda, H., Sawatari, H., Matsuda, F., Yamada, R., Watanabe, T., Miyataka, H., Himeno, S., Koizumi, A.
  • 雑誌名: ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ 巻: 56 号: 1 ページ: 28-38
  • DOI: 10.1539/joh.13-0172-OA
  • NAID: 130004848049
  • ISSN: 1341-9145, 1348-9585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of Securin by the variant RNF213 R4810K (rs112735431, G>A) reduces angiogenic activity of induced pluripotent stem cell-derived vascular endothelial cells from moyamoya patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 438(1): 号: 1 ページ: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The moyamoya disease susceptibility variant RNF213 R4810K (rs112735431) (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 439(4) 号: 4 ページ: 419-426
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.08.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Progression of Unilateral Moyamoya Disease in a Patient with a Family History and an RNF213 Risk Variant (2013)
  • 著者名/発表者名: Mineharu Y, Hitomi T, Kobayashi H Koizumi A. et al.
  • 雑誌名: Cerebrovasc Dis 巻: 36(2) 号: 2 ページ: 155-7
  • DOI: 10.1159/000352065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies no major founder variant in Caucasian moyamoya disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu W, Hitomi T, Kobayashi H, Koizumi A. et al.
  • 雑誌名: J Genet 巻: 92(3) 号: 3 ページ: 605-609
  • DOI: 10.1007/s12041-013-0304-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病感受性遺伝子の特定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明, 小泉昭夫
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 28 号: 6 ページ: 87-91
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.20
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病感受性遺伝子mysterinにおける日中韓で共通な創始者多型と人類学的考察 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫, 小林果
  • 雑誌名: DNA多型 巻: 21 ページ: 1-7
• [雑誌論文] もやもや病の遺伝子変異 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、小泉昭夫
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31 ページ: 1456-1457
• [学会発表] もやもや病および脊髄小脳変性症36型の原因遺伝子の同定および機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林果
  • 学会等名: 第85回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 和歌山市
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮特異的mysterin変異体Tgマウスにおける低酸素による脳angiogenesis誘導の低下 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、塩井大智、松田佳子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第85回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 和歌山市
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 小林果、奥田裕子、塩井大智、松田佳子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫 (2015)
  • 著者名/発表者名: 血管平滑筋特異的mysterin変異体Tgマウスにおける低酸素誘導性肺arteriogenesisの抑制
  • 学会等名: 第85回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 和歌山市
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] もやもや病特異的iPS細胞由来血管内皮細胞における血管形成能の低下 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第84回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] Mysterin遺伝子のR4810K多型はもやもや病特異的iPS細胞由来血管内皮細胞においてSecurinの発現抑制を介して血管形成能を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、土生敏行、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第13回分子環境予防医学研究会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館（和歌山県）