リードスルー作用を有するネガマイシンを基盤としたナンセンス変異疾患治療薬創製研究

• 研究課題/領域番号: 25893258
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 田口 晃弘 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (40707311)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: リードスルー / ネガマイシン / デュシェンヌ型筋ジストロフィー / 創薬化学 / 抗生物質

研究成果の概要

我々は、リードスルー作用を有するジペプチド型抗生物質(+)-ネガマイシンに着目したナンセンス変異疾患治療薬創製研究を展開し、これまでに、比較的高い活性を有する誘導体TCP-112を見出すことに成功している。そこで、TCP-112のカルボン酸に着目した誘導化により、更なる高活性誘導体の獲得を目指した。その結果、カルボン酸をメタクロロベンジルエステルへ変換した誘導体に高い活性を有することを見出した。細胞評価系および無細胞タンパク質合成評価系の評価から、当該エステル構造はTCP-112の脂溶性を向上させ、担体性プロドラッグとして細胞内への移行効率の改善に寄与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of Natural Products Possessing Selective Eukaryotic Readthrough Activity: 3-epi-Deoxynegamycin and Its Leucine Adduct (2014)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Taguchi, Keisuke Hamada, Masaya Kotake, Masataka Shiozuka, Hidemasa Nakaminami, Thanigaimalai Pillaiyar, Kentaro Takayama, Fumika Yakushiji, Norihisa Noguchi, Takeo Usui, Ryoichi Matsuda, Yoshio Hayashi
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 9 号: 10 ページ: 2233-2237
  • DOI: 10.1002/cmdc.201402208
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] リードスルー作用を有するネガマイシン誘導体のC末端部位における構造活性相関研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口晃弘、濵田圭佑、小竹優也、塩塚政孝、会田 俊、生澤俊太郎、村上沙織、鈴木奈々、高山健太郎、薬師寺文華、野々村禎昭、臼井健郎、松田良一、林 良雄
  • 学会等名: 第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-28
• [学会発表] エステル型ネガマイシン誘導体の合成とそのリードスルー活性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 会田 俊、濵田圭佑、小竹優也、生澤俊太郎、塩塚政孝、野々村禎昭、田口晃弘、高山健太郎、薬師寺文華、臼井健郎、松田良一、林 良雄
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] Structure Activity Relationship Study of (+)-Negamycin for Readthrough Activity at Duchenne Muscular Dystrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Taguchi, Keisuke Hamada, Masaya Kotake, Masataka Shiozuka, Kentaro Takayama, Fumika Yakushiji, Takeo Usui, Ryoichi Matsuda, Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 33rd European Peptide Symposium
  • 発表場所: Sofia, Bulgaria
  • 年月日: 2014-08-31 – 2014-09-05
• [学会発表] ネガマイシン誘導体におけるC末端部修飾とリードスルー活性への効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵田圭佑、田口晃弘、小竹優也、生澤俊太郎、会田 俊、塩塚政孝、野々村禎昭、高山健太郎、薬師寺文華、臼井健郎、松田良一、林 良雄
  • 学会等名: 創薬懇話会2014
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] Structure activity relationship study of (+)- negamycin derivatives at the C-terminal part as a readthrough drug (2014)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Hamada, Akihiro Taguchi, Masaya Kotake, Suguru Aita, Shuntaro Ikezawa, Masataka Shiozuka, Yoshiaki Nonomura, Kentaro Takayama, Fumika Yakushiji, Takeo Usui, Ryoichi Matsuda, Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 18th Korean Peptide Protein Symposium
  • 発表場所: Busan, South Korea
  • 年月日: 2014-07-07 – 2014-07-08
• [学会発表] Structure Activity Relationship Study of (+)-Negamycin for Potent Readthrough-Promoting Activity at Nonsense Mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Taguchi, Keisuke Hamada, Masaya Kotake, Masataka Shiozuka, Kentaro Takayama, Fumika Yakushiji, Yoshiaki Nonomura, Ryoichi Matsuda, Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 4th Asia-Pacific International Peptide Symposium/50th Japanese Peptide Sympodsium
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 創薬合成研究からのリードスルー活性を有する天然物の発見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口晃弘、濵田圭佑、小竹優也、塩塚政孝、高山健太郎、薬師寺文華、野々村禎昭、松田良一、林良雄
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
• [図書] ファルマシア (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口晃弘、濵田圭佑、林 良雄
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本薬学会