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「研究の目的」 : マトリックスメタロプロテアーゼ-9 (MMP-9)は細胞外基質のコラーゲンやゼラチンなどを分解する酵素であり、組織の再生・分化などにおいて重要な役割を果たしている。一方で、組織内のMMP-9の過剰産生は癌の転移や動脈硬化の進展にもかかわることが明らかとなっている。本研究目的は動脈硬化病変に存在するマクロファージからのMMP-9の高発現はどのように動脈硬化の進展、特にプラーク破裂を促進するかを検討すると共にMMP-9を標的とする新たな動脈硬化治療法の開発の可能性を探る。
「結果」 : 我々は今まで報告されていなかったマクロファージに特異的に過剰発現する遺伝子改変(Tg)ウサギの作製に成功した。Tgウサギから採取された腹マクロファージ並びに肺胞マクロファージを正常ウサギからのマクロファージと比較したところ、TgウサギのマクロファージはMMP-9蛋白の産生能及びゼラチンの分解能が高いことが判明した。これらのTgウサギ並びに同腹の正常ウサギに更に高脂肪食を16週間と28週間負荷し、動脈硬化の変化と程度におけるMMP-9の影響を解析した。特に大動脈を病理学的、免疫組織化学的及び形態学的に解析し、病変形成と病変安定性に対するMMP-9の影響を評価した。更に、MMP-9 Tgウサギと高脂血症ウサギモデルであるWHHLウサギとの交配を行い、MMP-9/WHHLMIホモ接合体ウサギの作製も試みている。
「結論」 : マクロファージに特異的にMMP-9を過剰発現する遺伝子改変ウサギの作製に成功したので、今後は、このモデルを用いて、動脈硬化に限らず様々な炎症過程や癌浸潤などにおけるMMP-9の病理学的意義を明らかにしたい。
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