ピペラジン化合物類のTRPCチャネルに対する構造生物学的解析

• 研究課題/領域番号: 25K09935
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 森 誠之 産業医科大学, 医学部, 教授 (80342640)
• 研究分担者: 永田 龍 大阪大学, 大学院薬学研究科, 特任准教授 (20818489) ; 村田 武士 千葉大学, 大学院理学研究院, 教授 (80415322)
• 研究期間 (年度): 2025-04-01 – 2028-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2025年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2027年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2026年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2025年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ピペラジン化合物 / イオンチャネル / TRPCチャネル / 構造機能相関 / チャネロパシー

研究開始時の研究の概要

心不全に関連する心肥大や難治性の肺高血圧症、慢性腎臓病等の疾患において、TRPCチャネルの関与が示唆されている。申請者らはTRPC3,6,7チャネルに対する活性化剤や阻害剤の開発を行い、ピペラジン骨格を持つ化合物類を見出した。ピペラジン化合物類はこれら疾病に対する治療薬や、核酸医薬品取り込み促進剤としての機能等、これまでにない医薬品化合物になる可能性がある。しかし、分子構造学的観点に基づいた作用機序は殆ど不明のままである。 本研究では、ピペラジン化合物類とTRPC3,6,7チャネルの複合体構造を分子シミュレーションやクライオ電子顕微鏡により明らかにし、化合物によるイオンチャネル開閉機構の解明に迫る。