| 研究課題/領域番号 |
26241014
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
放射線・化学物質影響科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
中田 慎一郎 大阪大学, 医学系研究科, 特命教授 (70548528)
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| 研究分担者 |
逆井 良 金沢医科大学, 医学部, 講師 (10549950)
寺尾 由里 大阪大学, 医学部, 技術職員 (80466846)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
40,690千円 (直接経費: 31,300千円、間接経費: 9,390千円)
2017年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
2016年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
2015年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
2014年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
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| キーワード | DNA修復 / 相同組換え / ゲノム編集 / 合成致死 / DNA損傷応答 / 相同組み換え / PARP阻害剤 / ユビキチン / DNA損傷 |
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| 研究成果の概要 |
DNA2本鎖切断はゲノム情報を損傷する危険なDNA損傷であり、修復されなくては細胞が正常に生存することができない。本研究では、DNA2本鎖切断のうち、非相同末端結合を促進し、相同組換え（HR）を抑制する分子だと考えられてきた。RNF8が持つ新しい機能を解析した。BRCA1欠損は遺伝性乳癌で認められる特徴である。BRCA1が欠損した細胞では、RNF8経路はHR促進に機能することを明らかにした。ゲノム編集において、DNA2本鎖切断が利用されている。しかし、その過程でゲノムが意図せず損傷されることが知られている。そこで、DNA2本鎖切断を用いない新しいゲノム編集法を開発し、その分子機構を解明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
BRCA1欠損癌はHR機能不全によりPARP阻害剤による治療が奏功すると知られている。しかし、中にはBRCA1非依存的なHRの回復によりPARP阻害剤抵抗性となるものがある。この様な細胞においてRNF8がHRを促進していることを明らかにした。これは、PARP阻害剤抵抗性を克服するための重要な分子生物学的な基盤と考えられる。DNA2本鎖切断を用いずにゲノムの編集を可能としたことにより、疾患遺伝子の変異を安全に修正する技術の基盤を開発した。さらなる発展により、遺伝性疾患の細胞治療の開発につながる可能性がある。
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