腫瘍内細胞の特異的表現型変化に着目した新規分子標的抗がん剤の創製

• 研究課題/領域番号: 26242074
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小林 資正 大阪大学, 薬学研究科, 招へい教授 (40116033)
• 研究分担者: 荒井 雅吉 大阪大学, 薬学研究科, 特任教授(常勤) (80311231) ; 古徳 直之 大阪大学, 薬学研究科, 助教 (20362618)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 43,680千円 (直接経費: 33,600千円、間接経費: 10,080千円); 2017年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2016年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2015年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2014年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
• キーワード: 抗がん剤 / がん微小環境 / 標的分子 / 海洋生物 / 分子標的治療薬 / 分子標的治療

研究成果の概要

本研究では、腫瘍内微小環境における細胞の代謝変化や表現型変化に着目して、これらを制御可能な海洋天然物を探索した。そして、７個の新規化合物を含む１０個の活性天然物を見出した。また、見出した活性天然物の全合成、アナログ化合物合成による構造活性相関、in vivoでの薬効評価を実施した。さらに、新規創薬標的の開拓を目的に、活性天然物の作用機序や標的分子解析を行い、５個の化合物の作用機序または標的分子を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ランプン大学(インドネシア)
• [国際共同研究] Lampung University(インドネシア)
• [国際共同研究] Lampung University(インドネシア)
• [雑誌論文] Marine spongean polybrominated diphenyl ethers, selective growth inhibitors against the cancer cells adapted to glucose starvation, inhibits mitochondrial complex II (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai Masayoshi、Shin Dayoung、Kamiya Kentaro、Ishida Ryosuke、Setiawan Andi、Kotoku Naoyuki、Kobayashi Motomasa
  • 雑誌名: Journal of Natural Medicines 巻: 71 号: 1 ページ: 44-49
  • DOI: 10.1007/s11418-016-1025-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biakamides A-D, Unique Polyketides from a Marine Sponge, Act as Selective Growth Inhibitors of Tumor Cells Adapted to Nutrient Starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Kotoku, Ryosuke Ishida, Hirokazu Matsumoto, Masayoshi Arai, Kazunari Toda, Andi Setiawan, Osamu Muraoka, and Motomasa Kobayashi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 82 号: 3 ページ: 1705-1718
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b02948
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 低酸素環境で機能する海洋天然物 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉
  • 雑誌名: 細胞 巻: 50 ページ: 38-41
  • NAID: 40021807802
• [雑誌論文] 活性天然物の標的分子解析による新規薬剤標的の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Arai
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 号: 4 ページ: 669-676
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00281
  • NAID: 130005140773
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2016-04-01
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Furospinosulin-1, marine spongean furanosesterterpene, suppresses the growth of hypoxia-adapted cancer cells by binding to transcriptional regulators p54nrb and LEDGF/p75. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arai, M.; Kawachi, T.; Kotoku, N.; Nakata, C.; Kamada, H.; Tsunoda, S.; Tsutsumi, Y.; Endo, H.; Inoue, M.; Sato, H.; Kobayashi, M.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 17 号: 2 ページ: 181-189
  • DOI: 10.1002/cbic.201500519
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <i>N</i>-Methylniphatyne A, a New 3-Alkylpyridine Alkaloid as an Inhibitor of the Cancer Cells Adapted to Nutrient Starvation, from an Indonesian Marine Sponge of <i>Xestospongia</i> sp. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Arai, K. Kamiya, D. Shin, H. Matsumoto, T. Hisa, A. Setiawan, N. Kotoku, M. Kobayashi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 7 ページ: 766-771
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00118
  • NAID: 130005160059
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Search for Anti-angiogenic Substances from Natural Sources (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotoku, N.; Arai, M.; Kobayashi, M.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 2 ページ: 128-134
  • DOI: 10.1248/cpb.c15-00744
  • NAID: 130005121723
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enantioselective synthesis of dictyoceratin-A (smenospondiol) and -C, hypoxia-selective growth inhibitors from marine sponge (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuji Sumii, Naoyuki Kotoku, Akinori Fukuda, Takashi Kawachi, Yuta Sumii, Masayoshi Arai, Motomasa Kobayashi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 23 号: 5 ページ: 966-975
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.01.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship and in vivo anti-tumor evaluation of dictyoceratin-A and -C, hypoxia-selective growth inhibitors from marine sponge. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumii, Y.; Kotoku, N.; Fukuda, A.; Kawachi, T.; Sumii, Y.; Arai, M.; Kobayashi, M.
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 13 号: 12 ページ: 7419-7432
  • DOI: 10.3390/md13127074
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-dormant mycobacterial activity and target analysis of nybomycin produced by a marine-derived Streptomyces sp. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai, M.; Kamiya, K.; Pruksakorn, P.; Sumii, Y.; Kotoku, N.; Joubert, J.-P.; Moodley, P.; Han, C.; Shin, D.; Kobayashi, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 13 ページ: 3534-3541
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.04.033
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Xylarianaphthol-1, a novel dinaphthofuran derivative, activates p21 promoter in a p53-independent manner. (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Kotoku, K. Higashimoto, M. Kurioka, M. Arai, A. Fukuda, Y. Sumii, Y. Sowa, T. Sakai, M. Kobayashi
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 24 号: 15 ページ: 3389-3391
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.05.083
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marine spongian sesquiterpene phenols, dictyoceratin-C and smenospondiol, display hypoxia-selective growth inhibition against cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Arai, T. Kawachi, H. Sato, A. Setiawan, M. Kobayashi
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 24 号: 14 ページ: 3155-3157
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.04.116
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of effective photoaffinity probe molecule of furospinosulin-1, a hypoxia-selective growth Inhibitor. (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Kotoku, C. Nakata, T. Kawachi, T. Sato, X.H. Guo, A. Ito, Y. Sumii, M. Arai, M. Kobayashi
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 号: 7 ページ: 2102-2112
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.02.026
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 海綿由来ブロモフェノール類のグルコース飢餓環境選択的増殖阻害活性と作用メカニズム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古徳直之，申多英，石田良典，松本紘和，久智也，戸田和成，荒井雅吉，小林資正
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター等（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 新規海洋天然物biakamide類の栄養飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害活性とその作用メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 石田良典, 古徳直之, 荒井雅吉
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 海洋天然物の魅力と創薬研究への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉
  • 学会等名: 第40回 新適塾 「未来創薬への誘い」
  • 招待講演
• [学会発表] Structure-activity relationship and mechanistic analysis of biakamides, selective growth inhibitors against cancer cells under nutrient-starved conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Ishida, Naoyuki Kotoku, Hirokazu Matsumoto, Sayaka Ichii, Motomasa Kobayashi, Masayoshi Arai
  • 学会等名: 10th Seoul-Kyoto-Osaka Joint Symposium on Pharmaceutical Sciences For Young Scientists
  • 国際学会
• [学会発表] Exploring new medicinal seeds and drug targets from marine resources. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Arai
  • 学会等名: JOINT SYMPOSIUM OF OSAKA UNIVERSITY WITH HIGHER EDUCATIONAL INSTITUTIONS OF BRUNEI DARUSSALAM
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] EXPLORING NEW DRUG TARGET BASED ON CHEMICAL BIOLOGY OF MARINE NATURAL PRODUCTS (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Arai
  • 学会等名: The 8th US-Japan Symposium on Marine Natural Products
  • 発表場所: ホノルル（米国）
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 栄養飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害物質biakamide類の構造活性相関と作用メカニズム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石田良典，古徳直之，松本紘和，荒井雅吉，小林資正
  • 学会等名: 第21回天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 発表場所: 千葉大学薬学部（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-10-27
• [学会発表] 海洋天然物で切拓く新規薬剤標的分子 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉
  • 学会等名: 第21回天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 発表場所: 千葉大学薬学部（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害物質dictyoceratin類の標的分子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古徳直之，荒井雅吉，河内崇志，住井裕司，福田昭典，田中駿，小林資正
  • 学会等名: 第58回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-14
• [学会発表] 海洋生物由来の栄養飢餓選択的増殖阻害物質の探索と創薬への展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古徳直之
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] 低栄養選択的がん細胞増殖阻害物質N-methylniphatyne Aの全合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古徳直之，松本紘和，久智也，申多英，山口亞由太，荒井雅吉，小林資正
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪薬科大学（大阪府高槻市）
• [学会発表] Synthetic study and target analysis of dictyoceratin-A and -C, hypoxia-selective growth inhibitors from marine sponge (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Kotoku, Yuji Sumii, Takashi Kawachi, Akinori Fukuda, Masayoshi Arai and Motomasa Kobayashi
  • 学会等名: PACIFICHEM 2015
  • 発表場所: ホノルル（米国）
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害活性を有するポリケチドbiakamide類の全合成と構造活性相関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石田良典，古徳直之，松本紘和，荒井雅吉，小林資正
  • 学会等名: 第41回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 栄養飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害物質の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉，申多英，松本紘和，神谷謙太朗，久智也，古徳直之，小林資正
  • 学会等名: 日本生薬学会第62年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 底生海洋生物成分からの医薬シーズの探索研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林資正
  • 学会等名: 第50回天然物化学談話会
  • 発表場所: グリーンピア岩沼 モンタナリゾート（宮城県岩沼市）
  • 年月日: 2015-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害物質dictyoceratin-Cの標的分子解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内崇志，荒井雅吉，古徳直之，小林資正
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] Phenotypic screeningによる活性天然物探索と新規薬剤標的の開拓 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Cortistatin Aアナログ化合物の構造活性相関と標的同定への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古徳直之、伊藤 葵、◯水野華奈子、渋谷俊一、小林資正
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] 活性天然物の標的分子解析による新規薬剤標的の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] 低栄養選択的増殖阻害物質fasciospyrinadinoneの全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古徳直之，松本紘和，久智也，戸田和成，荒井雅吉，小林資正
  • 学会等名: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学（大阪府富田林市）
• [学会発表] 腫瘍内細胞の表現型変化を制御する海洋天然物からの創薬とケミカルバイオロジー研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉
  • 学会等名: 第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2014-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害作用を有する新規ポリケチド類の化学構造と生物活性 (2014)
  • 著者名/発表者名: ◯古徳直之，戸田和成，荒井雅吉，石田良典，松本紘和，村岡 修，小林資正
  • 学会等名: 第56回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知県立県民文化ホール（高知）
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] 低酸素環境選択的細胞増殖阻害活性物質dictyoceratin-Cの合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 住井裕司、古徳直之、◯福田昭典、河内崇志、角居雄太、荒井雅吉、小林資正
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都薬科大学（京都）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Cortistatin A アナログ化合物の効率的合成法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古徳直之、◯渋谷俊一、竹島亜季、角居雄太、伊藤 葵、水野華奈子、小林資正
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都薬科大学（京都）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Phenotypic Screening and Chemical Biology for Exploring New Medicinal Seeds and Drug Targets (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Arai
  • 学会等名: The 8th JSP-CCTCNM-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
  • 発表場所: 福岡大学薬学部（福岡）
  • 年月日: 2014-09-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 海洋天然物furospinosulin-1を利用する新規がん細胞低酸素適応因子の創出 (2014)
  • 著者名/発表者名: ◯河内崇志，荒井雅吉，古徳直之，小林資正
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ仙台（仙台）
  • 年月日: 2014-06-25
• [図書] アルカロイドの科学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒井雅吉, 小林資正
  • 総ページ数: 534
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 9784759814187
• [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 天然物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b012/
• [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 天然物化学分野 ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b012/