筋萎縮性側索硬化症とTDP-43：その始まりと広がり方 の分子神経病理学的解明

• 研究課題/領域番号: 26250017
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167) ; 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675) ; 他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 助教 (30646394) ; 清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 助教 (40608767)
• 連携研究者: 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012) ; 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325) ; 池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 39,780千円 (直接経費: 30,600千円、間接経費: 9,180千円); 2016年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2015年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2014年度: 22,100千円 (直接経費: 17,000千円、間接経費: 5,100千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 神経病理学 / 脳神経疾患 / 神経変性疾患 / TDP-43

研究成果の概要

TDP-43がエクソン6内で複数の選択的スプライシングを行い、その量を自己調節していることを見出した。ALS患者脊髄では、この自己調節に関係するTDP-43 mRNAの比率が増加していることを突き止め、このバリアントがTDP-43陽性の封入体と共局在することを確認した。このことから、この異常蛋白がALS病変のはじまりとなる可能性が示唆された。また、新たなALS側頭葉皮質におけるTDP-43病理像の検討では、３つのタイプ(1, 2a and 2b)の存在が示された。タイプ2bには臨床病理学的特徴が認められ、これらの個々の群は独立したサブタイプであり、かつ、その病理像の間に移行はないと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Familial amyotrophic lateral sclerosis with an I104F mutation in the SOD1 gene: multisystem degeneration with neurofilamentous aggregates and SOD1 inclusions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang H, Shimizu H, Shiga A, Tanaka M, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 37 号: 1 ページ: 69-77
  • DOI: 10.1111/neup.12324
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of cerebral TDP-43 pathology in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: Evidence for clinico-pathologic subtypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Tada M, Shiga A, Toyoshima Y, Konno T, Sato T, Nozaki H, Kato T, Horie M, Shimizu H, Takebayashi H, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0335-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased cytoplasmic TARDBP mRNA in affected spinal motor neurons in ALS caused by abnormal autoregulation of TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyama A, Sugai A, Kato T, Ishihara T, Shiga A, Toyoshima Y, Koyama M, Konno T, Hirokawa S, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 44 号: 12 ページ: 5820-5836
  • DOI: 10.1093/nar/gkw499
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of patients with amyotrophic lateral sclerosis resulting in a totally locked-in state (communication Stage V). (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Mochizuki Y, Takeuchi R, Shimizu T, Nagao M, Watabe K, Arai N, Oyanagi K, Onodera O, Hayashi M, Takahashi H, Kakita A, Isozaki E.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 107-107
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0379-3
  • NAID: 120007113458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological and Clinical Spectrum of Progressive Supranuclear Palsy: With Special Reference to Astrocytic Tau Pathology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Toyoshima Y, Shiga A, Tada M, Kitamura H, Hasegawa K, Onodera O, Ikeuchi T, Someya T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 26 号: 2 ページ: 155-166
  • DOI: 10.1111/bpa.12265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc transporters ZnT3 and ZnT6 are downregulated in the spinal cords of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Noguchi T, Ikegami S, Sakurai T, Kakita A, Toyoshima Y, Kambe T, Yamada M, Inden M, Hara H, Oyanagi K, Inuzuka T, Takahashi H, Hozumi I.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 93(2) 号: 2 ページ: 370-9
  • DOI: 10.1002/jnr.23491
  • NAID: 120007100194
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TDP-43 による筋萎縮性側索硬化症 (ALS-TDP43) ─ ALS とは. (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋 均
  • 雑誌名: Clin Neurosci 巻: 33 ページ: 315-318
• [雑誌論文] Sortilin-related receptor CNS expressed 2 (SorCS2) is localized to Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Miki Y, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 608 ページ: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.09.030
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Globular Glial Mixed Four Repeat Tau and TDP-43 Proteinopathy with Motor Neuron Disease and Frontotemporal Dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Tanaka H, Shimizu H, Shiga A, Miura T, Aoki K, Aikawa A, Ishizawa S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: in press 号: 1 ページ: 82-94
  • DOI: 10.1111/bpa.12262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bunina bodies in motor and non-motor neurons revisited: A pathological study of an ALS patient after long-term survival on a respirator. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Jiang H, Konno T, Seto M, Iwanaga K, Tsujihata M, Satoh A, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: なし 号: 4 ページ: 392-397
  • DOI: 10.1111/neup.12105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C9ORF72 repeat-associated non-ATG-translated polypeptides are distributed independently of TDP-43 in a Japanese patient with c9ALS (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T ほか
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 40 号: 6 ページ: 783-788
  • DOI: 10.1111/nan.12157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43 pathology in polyglutamine diseases: with reference to amyotrphic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: YasukoToyoshima and Hitoshi Takahashi
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 号: 1 ページ: 77-82
  • DOI: 10.1111/neup.12053
  • 査読あり
• [学会発表] Cerebral TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H.
  • 学会等名: The 10th Congress of Asia Pacific International Academy of Pathology
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2017-04-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A trade-off theory for TDP-43 proteinopathya ”robust yet fragile” nature of the autoregulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugai A, Onodera O.
  • 学会等名: The 4th Symposium on RNA Metabolism in Neurological Disease
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of intracellular distribution of TDP-43 mRNA in affected spinal motor neuron with ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Koyama A, Sugai A, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O.
  • 学会等名: Key stone symposium: Common Mechanisms of Neurodegeneration
  • 発表場所: Keystone (Colorado), USA
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] The expression of Human endogenous retrovirus-K in the neuronal tissues of Japanese ALS patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T, Koyama A, Kato T, Takeuchi R, Tada M, Kakita A, Onodera O.
  • 学会等名: Key stone symposium: Common Mechanisms of Neurodegeneration
  • 発表場所: Keystone (Colorado), USA
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] Appearance of unique tau-positive astrocytes in the motor cortex in amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内亮子, 清水 宏, 他田真理, 豊島靖子, 小野寺 理, 西澤正豊, 高橋 均, 柿田明美.
  • 学会等名: 第57回日本神経病理学会
  • 発表場所: ホテルニューキャッスル（青森県・弘前市）
  • 年月日: 2016-06-01
• [学会発表] Neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis: discovery of TDP-43 and subsequent development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H
  • 学会等名: First Annual Conference of Neuropatholgy Society of India
  • 発表場所: Hyderabad, India
  • 年月日: 2015-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Shiga A, Miura T, Aoki K, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 学会等名: 26th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳皮質下白質に著名なタウ蓄積を認め, 豊富なTDP-43陽性構造の出現を伴った非典型的CBD. (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村正志, 清水 宏, 豊島靖子, 會田 泉, 米持洋介, 中島 孝, 柿田明美, 高橋 均
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] TDP-43陽性封入体の出現を認めた家族性ALSの姉妹剖検例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水 宏, 田中英智, 松崎紗矢香, 黒羽泰子, 金沢雅人, 小池亮子, 堀川 楊, 小柳清光, 小野寺 理, 西澤正豊, 柿田明美, 高橋 均
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] Distinct patterns of neuronal and glial TDP-43 inclusions in motor cortex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Tada M, Toyohima Y, Shiga A, Sato A, Horie M, Takebayashi H, Onodera O, Nishizawa M, Takahashi H, Kakita A
  • 学会等名: 第56回日本神経学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県・新潟市）
  • 年月日: 2015-05-25
• [学会発表] Amyotrophic lateral sclerosis: discovery of TDP-43 and subsequent development (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H
  • 学会等名: The 3rd Congress of Asian Society of Neuropathology
  • 発表場所: Convention Plaza of Seoul University, Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Update in amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Onodera O, Nishizawa M, Takahashi H
  • 学会等名: The XVIII International Congress of Neuropathology
  • 発表場所: Sheraton Rio Hotel & Resort, Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of intracellular distribution of TDP-43 mRNA in affected spinal motor neuron with ALS (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Koyama A, Sugai A, Toyoshima Y, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 「異常蛋白はシナプスを越えるか」TDP-43 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋 均
  • 学会等名: 第５５回日本神経病理学会
  • 発表場所: 学術総合センター、東京
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
  • 招待講演