DNA維持メチル化の破綻による発ガン機構

• 研究課題/領域番号: 26250027
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学 (2016); 名古屋市立大学 (2014-2015)
• 研究代表者: 中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 40,430千円 (直接経費: 31,100千円、間接経費: 9,330千円); 2016年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2015年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2014年度: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)
• キーワード: DNAメチル化 / ゲノム不安定性 / DNA複製 / DNAM維持メチル化 / Dnmt1 / ユビキチン化 / ヒストンH3 / DNAメチル化異常 / 発がん / 癌 / 老化 / 分化

研究成果の概要

Dnmt1に結合するユビキチン化ヒストンH3はヒストンH3K18Ub/K23Ub、K14Ub/K18Ub、あるいはK14Ub/K23Ubであることがわかった。Dnmt1とヒストンH3K18Ub/K23Ubペプチドとの結合は、全く新規の構造であった。また、Dnmt1とヒストンH3K18Ub/K23Ubとの結合は、Dnmt1構造全体の変化を誘導した。実際この結合は、Dnmt1のDNAメチル化活性を強く活性化した。一方、DNA低メチル化はDNA複製プログラムの異常を誘導し、ゲノム不安定化を引き起こしていることが強く示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] キュリー研究所(フランス)
• [国際共同研究] キュリー研究所(フランス)
• [雑誌論文] Usp7-dependent histone H3 deubiquitylation regulates maintenance of DNA methylation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi L, Nishiyama A, Misaki T, Johmura Y, Ueda J, Arita K, Nagao K, Obuse C, Nakanishi M
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00136-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A combination of genetic and biochemical analyses for the diagnosis of PI3K-AKT-mTOR pathway-associated megalencephaly. (2017)
  • 著者名/発表者名: Negishi Y, Miya F, Hattori A, Johmura Y, Nakagawa M, Ando N, Hori I, Togawa T, Aoyama K, Ohashi K, Fukumura S, Mizuno S, Umemura A, Kishimoto Y, Okamoto N, Kato M, Tsunoda T, Yamasaki M, Kanemura Y, Kosaki K, Nakanishi M, Saitoh S.
  • 雑誌名: BMC Med Genet. 巻: 18 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12881-016-0363-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HP1 regulates the localization of FANCJ at sites of DNA double-strand breaks. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Togashi Y, Johmura Y, Miyoshi Y, Nobuoka S, Nakanishi M, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 10 ページ: 1406-1415
  • DOI: 10.1111/cas.13008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple facets of p53 in senescence induction and maintenance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 11 ページ: 1550-1555
  • DOI: 10.1111/cas.13060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aurora B twists on histones for activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada M and Nakanishi M
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 15 号: 24 ページ: 3321-3321
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1224758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defective DNA repair increases susceptibility to senescence through extension of Chk1-mediated G2 checkpoint activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Yamashita E, Shimada M, Nakanishi K, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: - 号: 1 ページ: 31194-31194
  • DOI: 10.1038/srep31194
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural and functional insights into IZUMO1 recognition by JUNO in mammalian fertilization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Satouh Y, Nishimasu H, Kurabayashi A, Morita J, Fujihara Y, Oji A, Ishitani R, Ikawa M, Nureki O.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 12198-12198
  • DOI: 10.1038/ncomms12059
  • NAID: 120006957420
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma membrane/cell wall perturbation activates a novel cell cycle checkpoint during G1 in S. cerevisiae. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Al-Zain A, Schroeder L, Nakanishi M, Ikui AE.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad, Sci. U. S. A. 巻: 113 号: 25 ページ: 6910-6915
  • DOI: 10.1073/pnas.1523824113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of Endogenous Retroviruses in Dnmt1-/- ESCs Involves Disruption of SETDB1-Mediated Repression by NP95 Binding to Hemimethylated DNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sharif J, Endo TA, Nakayama M, Karimi MM, Shimada M, Katsuyama K, Goyal P, Brind'Amour J, Sun MA, Sun Z, Ishikura T, Mizutani-Koseki Y, Ohara O, Shinkai Y, Nakanishi M, Xie H, Lorincz MC, Koseki H.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: Epub ahead of print 号: 1 ページ: 999-999
  • DOI: 10.1016/j.stem.2016.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SCF(Fbxo22)-KDM4A targets methylated p53 for degradation and regulates senescence. (2016)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Sun J, Kitagawa K, Nakanishi K, Kuno T, Naiki-Ito A, Sawada Y, Miyamoto T, Okabe A, Aburatani H, Li S-F, Miyoshi I, Takahashi S, Kitagawa M, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10574-10574
  • DOI: 10.1038/ncomms10574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The replication foci targeting sequence (RFTS) of DNMT1 functions as a potent histone H3 binding domain regulated by autoinhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Misaki T, Yamaguchi L, Sun J, Orii M, Nishiyama A, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 470 (3) 号: 3 ページ: 741-747
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PP1-Dependent Formin Bnr1 Dephosphorylation and Delocalization from a Cell Division Site (2016)
  • 著者名/発表者名: Orii M, Kono K, Wen HI, Nakanishi M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 1 ページ: e0146941-e0146941
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146941
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of maintenance DNA methylation results in abnormal DNA origin firing during DNA replication (2016)
  • 著者名/発表者名: Haruta M, Shimada M, Nishiyama A, Johmura Y, Le Tallec B, Debatisse M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 469 号: 4 ページ: 960-966
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Physical interaction between MPP8 and PRC1 complex and its implication for regulation of spermatogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Murata, Shinya Sato, Myumi Haruta, Takahiro Goshima, Yoshie Chiba, Satoru Takahashi, Jafar Sharif, Haruhiko Koseki, Makoto Nakanishi, Midori Shimada
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 458 号: 3 ページ: 470-475
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotyping Analysis for the 46 C/T Polymorphism of Coagulation Factor XII and the Involvement of Factor XII Activity in Patients with Recurrent Pregnancy Loss. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asano E, Ebara T, Yamada-Namikawa C, Kitaori T, Suzumori N, Katano K, Ozaki Y, Nakanishi M, Sugiura-Ogasawara M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 12 ページ: e114452-e114452
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114452
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 55 号: 1 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] CBP-93872 inhibits NBS1-mediated ATR activation, abrogating maintenance of the DNA double-strand break-specific G2 checkpoint. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa T, Shiotani B, Shimada M, Murata K, Johmura Y, Haruta M, Tahara H, Takeyama H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 14 ページ: 3880-9
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutational analysis of FOXL2 p.C134W and expression of bone morphogenetic protein 2 in Japanese patients with granulosa cell tumor of ovary. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oseto K, Suzumori N, Nishikawa R, Nishikawa H, Arakawa A, Ozaki Y, Asai H, Kawai M, Mizuno K, Takahashi S, Shirai T, Yamada-Namikawa C, Nakanishi M, Kajiyama H, Kikkawa F, Sugiura-Ogasawara M.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 40 号: 5 ページ: 197-204
  • DOI: 10.1111/jog.12324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian-specific H2A variant, H2ABbd, is Involved in Apoptotic Induction via Activation of NF-κB Signaling Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goshima T, Shimada M, Sharif J, Matsuo H, Misaki T, Johmura Y, Murata K, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 未定 号: 17 ページ: 11656-66
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.541664
  • 査読あり
• [学会発表] DNA damage response and repair in cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Naknishi
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Cellular senescence as an anti-cancer barrier . (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: Tenth Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: U.S.A. Hawaii
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒストンユビキチン化・脱ユビキチン化によるDNA維持メチル化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] Cell Cycle Control in Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Naknishi
  • 学会等名: The Korean Society for Molecular and Cellular Biology(KSMCB)
  • 発表場所: COEX ソウル市 韓国
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ubiquitylation/deubiquifylation circuit of histone H3 couples maintenace DNA methylation and DNA replication. (2015)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: CSHL Ubiquitin Family
  • 発表場所: U.S.A. CSH
  • 年月日: 2015-04-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: Fusion Conferences DNA Replication as a Source of DNA Damage
  • 発表場所: Jadida、モロッコ
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-10-03
• [学会発表] A time lag between activations of 2 distinct DNA damage response determines senescence induction (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: （横浜市）パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of maintenance DNA methylation by ubiquitylation of histone H3 at lysine 23 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: BENZON SYMPOSIUM No. 60 Nuclear regulation by ubiquitin
  • 発表場所: コペンハーゲン、デンマーク
  • 年月日: 2014-08-18 – 2014-08-21
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying induction of cellular senescence (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 37th JSBG シンポジウム
  • 発表場所: （愛知県大府市）長寿研
  • 年月日: 2014-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of maintenance DNA methylaton by histone H3 ubiquitylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 2014KSBMB Annual Meeting
  • 発表場所: 韓国ソウル
  • 年月日: 2014-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular coupling between DNA replication and maintenance DNA methylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: IIAS conference 2014
  • 発表場所: （京都市）木津川国際高等研究所
  • 年月日: 2014-05-13
  • 招待講演
• [備考] 東大医科研癌防御シグナル分野 研究業績
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cancer-cell-biology/type1/research1.html
• [備考] 東京大学医科学研究所癌防御シグナル分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/cancer-cell-biology/type1/index.html