肥満による発癌促進機構の解明とその予防法開発への応用

• 研究課題/領域番号: 26250028
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学 (2015-2016); 公益財団法人がん研究会 (2014)
• 研究代表者: 原 英二 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80263268)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 38,350千円 (直接経費: 29,500千円、間接経費: 8,850千円); 2016年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2015年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円); 2014年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
• キーワード: 細胞老化 / 肥満 / 腸内細菌 / 発がん / 癌 / 遺伝子 / 微生物

研究成果の概要

我々はこれまでマウスにおいては肥満に伴い増加する腸内細菌が作る代謝産物の一つである二次胆汁酸が肝星細胞に細胞老化とそれに伴うサイトカインの分泌現象(SASP)を引き起こすことで肝がんの発症を促進していることを法臆してきたが、その詳細なメカニズムは不明であった。今回我々は主に以下のことを明らかにした。（１）肥満するとコレステロールの摂取量が増え、一次胆汁酸の量が増加する。多くの腸内細菌は一次胆汁酸に抵抗性を持たないため、高濃度の一次胆汁酸の存在下では増殖出来ず、結果的に二次胆汁酸産生菌等一次胆汁酸に耐性を有する菌が選択的に増える。（２）二次胆汁酸はリポタイコ酸と協調することでSASPを誘導する。

研究成果

• [雑誌論文] Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, Nakajima-Takagi Y, Iwama A, Koga T, Sugimoto Y, Ozawa T, Nakamura M, Kumagai M, Watashi K, Taketo M, Aoki T, Narumiya S, Oshima M, Arita M, Hara E, Ohtani N.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: in press 号: 5 ページ: 522-538
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-16-0932
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of SASP and its potential as a therapeutic target for senescence-associated diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watabnabe, S., Kawamoto, S., Ohtani, N., & Hara, E.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 4 ページ: 563-569
  • DOI: 10.1111/cas.13184
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Okada, R., Nagao, K., Kawamata, Y., Hanyu, A., Yoshimoto, S., Takasugi, M., Watanabe, S., Kanemaki, M.T., Obuse, C. & Hara, E.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: - 号: 1 ページ: 15287-15287
  • DOI: 10.1038/ncomms15287
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ablation of the p16INK4a tumour suppressor reverses ageing phenotypes of klotho mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Seidai Sato, Yuka Kawamata, Akiko Takahashi, Yoshinori Imai, Aki Hanyu, Atsushi Okuma, Masaki Takasugi, Kimi Yamakoshi, Hiroyuki Sorimachi, Hiroaki Kanda, Yuichi Ishikawa, Saburo Sone, Yasuhiko Nishioka, Naoko Ohtani and Eiji Hara
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 6 号: 1 ページ: 7035-7035
  • DOI: 10.1038/ncomms8035
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysregulation of the Bmi-1/p16Ink4a pathway provokes an aging-associated decline of submandibular gland function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamakoshi K, Katano S, Iida M, Kimura H, Okuma A, Ikemoto-Uezumi M, Ohtani N, Hara E, Maruyama M.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: - 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/acel.12337
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evidence for a CDK4-dependent checkpoint in a conditional model of cellular senescence. (2015)
  • 著者名/発表者名: Brookes S, Gagrica S, Sanij E, Rowe J, Gregory FJ, Hara E, and *Peters G.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 14 号: 8 ページ: 1164-1173
  • DOI: 10.1080/15384101.2015.1010866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 3 ページ: 244-52
  • DOI: 10.1111/cas.12600
  • NAID: 120005830611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, S.A., Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, J.R., Laberge, R.M., Vijg, J., Van Steeg, H., Dollé, M.E.T., Hoeijmakers, J.H.J., de Bruin, A., Hara, E.., Campisi, J.
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 31 号: 6 ページ: 722-733
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2014.11.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 55 号: 1 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between the RB-pathway and AKT signalling forms a Quiescence-Senescence switch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai, Y., Takahashi, A., Hanyuu, A., Hori, S., Sato, S., Naka, K., Hirao, A., Ohtani, N., Hara, E.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 194-207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腸内細菌による発がん制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本臨床栄養学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity and cancer : a gut microbial connection (2016)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence and liver cancer : a gut microbial connection (2016)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: FASEB Conference, Liver Biology
  • 発表場所: West palm beach, FL, USA
  • 年月日: 2016-06-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Obesity, the gut microbiome and liver cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: EASL The International Liver Congress
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Obesity and cellular senescence: a gut microbial connection (2015)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: International Cell Senescence Association Conference
  • 発表場所: Santiago de Compostela, Spain
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Obesity and Cellular Senescence: a gut microbial connection (2015)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: EMBO Workshop Developmental Circuits in Aging
  • 発表場所: Crete, Greece
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gut microbiota and fatty liver disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Gut microbiota for health world summit 2015
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-03-14 – 2015-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity and cancer: a gut microbial connection (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of cellular senescence in aging and cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Eiji Hara
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と発癌：腸内細菌の関与について (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎市
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化反応の生体内イメージング (2014)
  • 著者名/発表者名: 大熊敦史、大谷直子、山越貴水、原 英二
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Relationship between obesity, gut microbiome and HCC development (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Falk Gastro-Conference
  • 発表場所: Freiburg, Germany
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk between the Rb-pathway and AKT signaling forms a Quiescence- Senescence switch (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] The roles and mechanisms of cellular senescence (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本基礎老化学会国際シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県大府市
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer via senescence secretome (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2014-05-19 – 2014-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と発癌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-12 – 2014-04-13
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学微生物病研究所原研究室
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molmicro/
• [備考] 原 英二 研究室 ホームページ
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molmicro/