融合遺伝子発現による骨軟部肉腫の統合的モデル化と治療応用

• 研究課題/領域番号: 26250029
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 中村 卓郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00180373)
• 研究分担者: 森 誠一 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (10334814) ; 黒田 雅彦 東京医科大学, 医学部, 教授 (80251304)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 39,910千円 (直接経費: 30,700千円、間接経費: 9,210千円); 2016年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2015年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2014年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
• キーワード: 発がん / 融合遺伝子 / 骨軟部肉腫 / 動物モデル / 発生母地 / 転移 / 微小環境 / 協調遺伝子 / 胞巣状軟部肉腫 / CIC-DUX4肉腫 / 滑膜肉腫 / Ewing肉腫 / 治療評価 / CIC-DUX4 / 転移機構

研究成果の概要

従来モデル化が困難であった融合遺伝子関連骨軟部肉腫の中で、Ewing肉腫・胞巣状軟部肉腫・CIC-DUX4肉腫・滑膜肉腫のマウスモデルを作製し、ex vivoモデル系を確立した。４種類のモデルは、病理形態、遺伝子発現、生物学的特性の多くにおいてヒト肉腫の性質を忠実に反映した。モデルを用いることで、Ewing肉腫の発生母地、胞巣状軟部肉腫における血行性転移の分子機構、CIC-DUX4肉腫における新規バイオマーカー、滑膜肉腫におけるSYT-SSX1の協調遺伝子等の新知見を得た。また、Ewing肉腫とCIC-DUX4肉腫モデルを用いてin vitro/in vivoにおける治療効果の評価を行なった。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Georgetown University/University of California San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of Glasgow(英国)
• [国際共同研究] Georgetown University/Stanford University/Tulane University(米国)
• [国際共同研究] Curie Institute(フランス)
• [国際共同研究] Medical University of Vienna(オーストリア)
• [国際共同研究] University of Ulm(ドイツ)
• [雑誌論文] Modeling alveolar soft part sarcoma unveils novel mechanisms of metastasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Shimizu R, Takazawa Y, Nakamura T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77 号: 4 ページ: 897-904
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Takuro Nakamura CIC-DUX4 induces small round cell sarcomas distinct from Ewing sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Tanaka M, Homme M, Yamazaki Y, Takazawa Y, Antonescu CR, Nakamura T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2927-2937
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-3351
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transposon insertional mutagenesis in mice identifies human breast cancer susceptibility genes and signatures for stratification (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Jenjaroenpun P, Pillai AM, Ivshina AV, Ow GS, Efthimios M, Zhiqun T, Tan TZ, Lee SC, Rogers K, Ward JM, Mori S, Adams DJ, Jenkins NA, Copeland NG, Ban KH, Kuznetsov VA, Thiery JP
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 114 号: 11
  • DOI: 10.1073/pnas.1701512114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum miR-143 levels predict the pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Y, Akiyoshi T, Inoue R, Murofushi K, Yamamoto N, Fukunaga Y, Ueno M, Baba H, Mori S, Yamaguchi T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 45 ページ: 79201-79211
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined experience of six independent laboratories attempting to create an Ewing sarcoma mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: Minas TZ, Surdez D, Tahereh J, Tanak M, Howarth M, Kang HJ, Han J, Han ZY, Sax B, Kream BE, Hong SH, Tirode F, Tuckermann J, Toretsky JA, Kenner L, Kovar H, Lee S, Sweet-Cordero A, Nakamura T, Moriggi R, Delattre O, Uren A
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: May 15 号: 21 ページ: 9388-9388
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9388
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Co-operative leukemogenesis in acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia reveals C/EBPα as a common target of TRIB1 and PML/RARA (2016)
  • 著者名/発表者名: Keeshan K, Vieugue P, Chaudhury S, Rishi L, Gaillard C, Liang L, Garcia E, Nakamura T, Omidvar N, Kogan SC
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 101 号: 10 ページ: 1228-1236
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.138503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STAT5A modulates chemokine receptor CCR6 expression and enhances pre‐B cell growth in a CCL20‐dependent manner (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuruyama T, Hiratsuka T, Aini W, Nakamura T
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 117 号: 11 ページ: 2630-2642
  • DOI: 10.1002/jcb.25558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel small hairpin RNAs that do not require processing by dicer or AGO2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Itano K, Harada Y, Asada K, Oikawa K, Kashiwazako M, Okuyama H, Kumagai K, Takanashi M, Sudo K, Ikeda N, Kuroda M.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 24 号: 7 ページ: 1278-1289
  • DOI: 10.1038/mt.2016.81
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Topical Use of Angiopoietin-like Protein 2 RNAi-loaded Lipid Nanoparticles Suppresses Corneal Neovascularization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taketani Y, Usui T, Toyono T, Shima N, Yokoo S, Kimakura M, Yamagami S, Ohno S, Onodera R, Tahara K, Takeuchi H, Kuroda M.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids. 巻: 5 ページ: e292-e292
  • DOI: 10.1038/mtna.2016.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ZFP521 contributes to pre-B-cell lymphoma genesis through modulation of the pre-B-cell receptor signaling pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka T, Takei Y, Ohmori R, Imai Y, Ozeki M, Tamaki K, Nakamura T, Tsuruyama T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 25 ページ: 3227-3238
  • DOI: 10.1038/onc.2015.385
  • 査読あり
• [雑誌論文] MEIS1-mediated transactivation of synaptotagmin-like 1 promotes CXCL12/CXCR4 signaling and leukemogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Nakatake M, Kuwata T, Couiznet A, Goitsuka R, Tsutsumi S, Aburatani H, Valk PJ, Delwel R, Nakamura T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1664-1678
  • DOI: 10.1172/jci81516
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of Trib1 in myeloid leukaemogenesis and differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 雑誌名: Biochem Soc Trans 巻: 43 号: 5 ページ: 1104-1107
  • DOI: 10.1042/bst20150110
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of homeodomain transcription factor Prep1 perturbs adult hematopoiesis in the bone marrow (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Oda A, Notsu C, Ohtsuka T, Kawai Y, Suzuki S, Nakamura T, Mabuchi Y, Matsuzaki Y, Goitsuka R
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: 7826-7826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic chromosomal translocation between Ewsr1 and Fli1 loci leads to dilated cardiomyopathy in a mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamaguchi S, Yamazaki Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Jay PY, Noda T, Nakamura T.
  • 雑誌名: Science Report 巻: 5 号: 1 ページ: 7826-7826
  • DOI: 10.1038/srep07826
  • NAID: 120007100130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ewing’s sarcoma precursors are highly enriched in embryonic osteochondrogenic progenitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamazaki Y, Kanno Y, Igarashi K, Aisaki K, Kanno J, Nakamura T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 3061-3074
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Meis1 regulates epidermal stem cells and is required for skin tumorigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura K, Saito M, Isogai E, Aoto Y, Hachiya T, Sakakibara Y, Katsuragi Y, Hirose S, Kominami R, Goitsuka R, Nakamura T and Wakabayashi Y.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 7 ページ: e102111-e102111
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene expression response to EWS-FLI1 in mouse embryonic cartilage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Aisaki K, Kitajima S, Igarashi K, Kanno J, Nakamura T.
  • 雑誌名: Genomics Data 巻: 2 ページ: 296-298
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2014.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨軟部肉腫の発症と転移機構の研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 金沢大学がん制御研究所共同利用・共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] 肉腫における微小環境 マウスモデルを用いた解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第1回日本肉腫学会年次総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Ewing肉腫の発生と悪性化におけるETS融合遺伝子の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] A novel synovial sarcoma mouse model identifies cooperative genetic pathways with SS18-SSX1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Nakamura T
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2016-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Studying novel aspects of cancer metastatic mechanisms using mouse models for sarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] がんのモデルマウス 動物個体を使った研究の面白さと将来性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム若手技術講習会
  • 発表場所: 茅野
  • 年月日: 2016-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Signaling and transcriptional network in myeloid leukemogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 浦安
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 融合遺伝子発現とマウスモデルが明らかにする肉腫の発生進展機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling Ewing's sarcoma and fusion gene-associated sarcoma: Tools to investigate cell-of-origin, metastatic mechanisms and genetic pathwaysodeling Ewing's sarcoma and fusion gene-associated sarcoma: Tools to investigate cell-of-origin, metastatic mechanisms and genetic pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: 日本肉腫学会記念シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] Mouse models for fusion gene-associated sarcoma: a comprehensive approach (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] マウスモデルを用いた肉腫転移機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村卓郎
  • 学会等名: in vivoイメージングフォーラム2015
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] Osteochondrogenic progenitors of mouse embryo as Ewing sarcoma cell-of-origin (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: ASSET-ENCCA Ewing Meeting
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2015-05-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of Trib1 in myeloid leukemogenesis and differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: Tribbles pseudokinases at the crossroads of metabolism, cancer, immunity and development
  • 発表場所: Budapest, Hungary
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular dissection of leukemic cell expansion in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: SNUCRI Cancer Symposium
  • 発表場所: Hwasun Kumho Resort, Korea
  • 年月日: 2015-04-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Histogenesis of Ewing's sarcoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: The Japan-United States International Workshop on the Sarcoma Research and Therapy
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling fusion gene-associated bone and soft tissue sarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: The 4th Japan-France Cancer Workshop
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] miR214 cooperates with SYT-SSX1 in malignant progression of synovial sarcoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Nakamura T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会腫瘍別シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling the cancer gene network and disease progression in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会JCA-AACR Joint Symposium
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] The role of Sytl1, a downstream target gene of Meis1, in myeloid leukemogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: Tenth Annual Myeloid Meeting
  • 発表場所: Cincinnati, Ohio, U.S.A.
  • 年月日: 2014-05-05
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling fusion gene-related bone and soft tissue sarcomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: 2014 SNUCRI Cancer Symposium
  • 発表場所: Mokpo, South Korea
  • 年月日: 2014-04-18
  • 招待講演
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん研究所発がん研究部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/carcinogenesis/index.html
• [備考] がん研究会がん研究所発がん研究部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/carcinogenesis/research/003.html#01
• [備考] 骨軟部腫瘍におけるキメラ遺伝子と動物モデル
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/carcinogenesis/research/003.html#01
• [備考] 新しいモデルマウスを用いてユーイング肉腫の発生母地を同定することに成功
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/pickup/index.html
• [産業財産権] プロレニン遺伝子またはプロレニン受容体遺伝子の発現を抑制する一本鎖核酸分子およびその用途 (2016)
  • 発明者名: 黒田雅彦
  • 権利者名: 北海道大学、株式会社ボナック、東京医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-12-29
  • 外国
• [産業財産権] 遺伝子発現制御のための発現制御核酸分子およびその用途 (2016)
  • 発明者名: 黒田雅彦、大野慎一郎
  • 権利者名: 東京医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-168499
  • 出願年月日: 2016-08-30