異種細胞間接着におけるネクチンの機能と作用機構

• 研究課題/領域番号: 26251013
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 高井 義美 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (60093514)
• 研究分担者: 下野 洋平 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90594630) ; 水谷 清人 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50559177) ; 宮田 宗明 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90582007) ; 溝口 明 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90181916)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 40,820千円 (直接経費: 31,400千円、間接経費: 9,420千円); 2016年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2015年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2014年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
• キーワード: 細胞接着・運動 / 細胞シグナル伝達機構 / 異種細胞間接着 / 細胞膜受容体 / ネクチン / アファディン / 細胞情報伝達機構

研究成果の概要

異種細胞間接着におけるネクチンとその関連分子の機能と作用機構を解析した。その結果、乳腺の管腔上皮細胞に発現するネクチン－４と、筋上皮細胞に発現するネクチン－１が異種細胞間接着装置を形成し、この装置がプロラクチン受容体の活性化のプラットフォームとして機能していることを解明した。また、ネクチン－２とネクチン－３がそれぞれ嗅上皮の嗅細胞と支持細胞に発現してトランスに相互作用し、カドヘリンと協調してこれらの細胞の異種細胞間接着とモザイク配列を形成することを解明した。さらに、ネクチン－２δが、脳血管の基底膜に接するアストロサイトのエンドフットに局在し、脳の形態の維持に機能していることを解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Nectin-4 co-stimulates the prolactin receptor by interacting with SOCS1 and inhibiting its activity on the JAK2-STAT5a signaling pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruoka, M., Kedashiro, S., Ueda, Y., Mizutani, K., and Takai, Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 17 ページ: 6895-6909
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.769091
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of afadin in the formation of the cellular architecture of the mouse hippocampus and dentate gyrus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Maruo T, Kaito A, Wang S, Yamamoto H, Fujiwara T, Mizoguchi A, Mandai K, Takai Y
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci 巻: 79 ページ: 34-44
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2016.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aging-dependent expression of synapse-related proteins in the mouse brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiotani, H., Maruo, T., Sakakibara, S., Miyata, M., Mandai, K., Mochizuki, H., Takai, Y.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 472-484
  • DOI: 10.1111/gtc.12489
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple roles of afadin in the ultrastructural morphogenesis of mouse hippocampal mossy fiber synapses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sai, K., Wang, S., Kaito, A., Fujiwara, T., Maruo, T., Itoh, Y., Miyata, M., Sakakibara, S., Miyazaki, N., Murata, K., Yamaguchi, Y., Haruta, T., Nishioka, H., Motojima, Y., Komura, M., Kimura, K., Mandai, K., Takai, Y., and Mizoguchi, A.
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The active zone protein CAST regulates synaptic vesicle recycling and quantal size in the mouse hippocampus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Hida Y, Ishizaki H, Inoue E, Tanaka-Okamoto M, Yamasaki M, Miyazaki T, Masahiro F, Kitajima I, Takai Y, Watanabe M, Ohtsuka T, Manabe T
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 巻: 44 号: 5 ページ: 2272-2284
  • DOI: 10.1111/ejn.13331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Localization of nectin-2δ at perivascular astrocytic endfoot processes and degeneration of astrocytes and neurons in nectin-2 knockout mouse brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Mandai K, Maruo T, Sato J, Shiotani H, Kaito A, Itoh Y, Wang S, Fujiwara T, Mizoguchi A, Takai Y, Rikitake Y
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1649 ページ: 90-101
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.08.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin spot: a novel type of nectin-mediated cell adhesion apparatus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizutani, K., and Takai, Y.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 473 号: 18 ページ: 2691-2715
  • DOI: 10.1042/bcj20160235
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulatory role of the cell adhesion molecule nectin-1 in GABAergic inhibitory synaptic transmission in the CA3 region of mouse hippocampus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Geng, X., Mandai, K., Maruo, T., Wang, S., Fujiwara, T., Mizoguchi, A., Takai, Y., and Mori, M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 21 号: 1 ページ: 88-98
  • DOI: 10.1111/gtc.12322
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synergistic action of nectins and cadherins generates the mosaic cellular pattern of the olfactory epithelium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Katsunuma, Hisao Honda, Tomoyasu Shinoda, Yukitaka Ishimoto, Takaki Miyata, Hiroshi Kiyonari, Takaya Abe, Ken-ichi Nibu, Yoshimi Takai, and Hideru Togashi.
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 212 号: 5 ページ: 561-75
  • DOI: 10.1083/jcb.201509020
  • NAID: 120005766825
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Nectin-mediated Cell Adhesion Apparatus Which Is Implicated in Prolactin Receptor Signaling for Mammary Gland Development (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitayama M, Mizutani K, Maruoka M, Mandai K, Sakakibara S, Ueda Y, Komori T, Shimono Y, Takai Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 号: 11 ページ: 5817-5831
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.685917
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activity-dependent alteration of the morphology of a hippocampal giant synapse. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruo, T., Mandai, K., Takai, Y., and Mori, M.
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci 巻: 71 ページ: 25-33
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2015.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin-1 spots regulate the branching of olfactory mitral cell dendrites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, T., Inoue, T., Maruo, T., Rikitake, Y., Ieki, N., Mandai, K., Kimura, K., Kayahara, T., Wang, S., Itoh, Y., Sai, K., Mori, M., Mori, K., Takai, Y., and Mizoguchi, A.
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci 巻: 68 ページ: 143-150
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2015.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin-1 spots as a novel adhesion apparatus that tethers mitral cell lateral dendrites in a dendritic meshwork structure of the developing mouse olfactory bulb. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue, T., Fujiwara, T., Rikitake, Y., Maruo, T., Mandai, K., Kimura, K, Kayahara, T, Wang, S., Itoh, Y., Sai, K., Mori, M., Mori, K., Mizoguchi, A., and Takai, Y.
  • 雑誌名: J Comp Neurol 巻: 523 号: 12 ページ: 1824-1839
  • DOI: 10.1002/cne.23762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of radial glial scaffold-dependent neuronal migration and formation of double cortex by genetic ablation of afadin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Mandai K, Konno D, Maruo T, Matsuzaki F, Takai Y
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 43 ページ: 775-86
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of CXCR4 in Metastasized Breast Cancer Cells and Implication in Their Dormancy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobutani K, Shimono Y, Mizutani K, Ueda Y, Suzuki T, Kitayama M, Minami A, Momose K, Miyawaki K, Akashi K, Azuma T, Takai Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 6 ページ: e0130032-e0130032
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130032
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The cell adhesion molecule necl-4/cadm4 serves as a nobel regulator for contact inhibition of cell movement and proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamana S, Tokiyama A, Mizutani K, Hirata K, Takai Y, Rikitake Y.
  • 雑誌名: PloS One. 巻: 10 号: 4 ページ: e0124259-e0124259
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0124259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nectin-1 spots as a novel adhesion apparatus that tethers mitral cell lateral dendrites in a dendritic meshwork structure of the developing mouse olfactory bulb. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Fujiwara T, Rikitake Y, Maruo T, Mandai K, Kimura K, Kayahara T, Wang S, Ioth Y, Sai K, Mori M, Mori K, Mizoguchi A, Takai Y.
  • 雑誌名: J Comp Neurol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) tax requires CADM1/TSLC1 for inactivation of the NF-κB inhibitor A20 and constitutive NF-κB signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pujari R, Hunte R, Thomas R, van der Weyden L, Rauch D, Ratner L, Nyborg JK, Ramos JC, Takai Y, Shembade N.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 16 号: 3 ページ: e1004721-e1004721
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1004721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nectins and nectin-like molecules in development and disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mandai K, Rikitake Y, Mori M, Takai Y.
  • 雑誌名: Curr Top Dev Biol. 巻: 112 ページ: 197-231
  • DOI: 10.1016/bs.ctdb.2014.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structure of afadin PDZ domain-nectin-3 complex shows the structural plasticity of the ligand-binding site. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Goda N, Tamashiro T, Narita H, Satomura K, Tenno T, Nakagawa A, Oda M, Suzuki M, Sakisaka T, Takai Y, Hiroaki H.
  • 雑誌名: Protein Sci. 巻: 24 号: 3 ページ: 376-385
  • DOI: 10.1002/pro.2628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of the cellular composition in seminiferous tubules in normal and genetically modified infertile mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata H, Wakayama T, Takai Y, Iseki S.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 巻: 63 号: 2 ページ: 99-113
  • DOI: 10.1369/0022155414562045
  • NAID: 120005593935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic ablation of afadin causes mislocalization and deformation of Paneth cells in the mouse small intestinal epithelium. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka-Okamoto M, Itoh Y, Miyoshi J, Mizoguchi A, Mizutani K, Takai Y, Inoue M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 10 ページ: e110549-e110549
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Afadin requirement for cytokine expressions in keratinocytes during chemically induced inflammation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Iwata T, Takai Y, Birchmeier W, Yamato M, Okano T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 11 ページ: 842-852
  • DOI: 10.1111/gtc.12184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] s-Afadin binds more preferentially to the cell adhesion molecules nectins than l-afadin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Kurita S, Miyata M, Maruo T, Mandai K, Rikitake Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 12 ページ: 853-863
  • DOI: 10.1111/gtc.12185
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Syntaxin-binding protein STXBP5 inhibits endothelial exocytosis and promotes platelet secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhu Q, Yamakuchi M, Ture S, de la Luz Garcia-Hernandez M, Ko KA, Modjeski KL, LoMonaco MB, Johnson AD, O'Donnell CJ, Takai Y, Morrell CN, Lowenstein CJ.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 10 ページ: 4503-4516
  • DOI: 10.1172/jci71245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet secretion and hemostasis require syntaxin-binding protein STXBP5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye S, Huang Y, Joshi S, Zhang J, Yang F, Zhang G, Smyth SS, Li Z, Takai Y, Whiteheart SW.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 10 ページ: 4517-4528
  • DOI: 10.1172/jci75572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of the TGF-β1-induced protein expression of SNAI1 and N-cadherin by miR-199a. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Mizutani K, Minami A, Nobutani K, Kurita S, Nagino M, Shimono Y, Takai Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 9 ページ: 667-675
  • DOI: 10.1111/gtc.12166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of afadin in the development of the cellular architecture of the hippocampus. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮田宗明、丸尾知彦、山本昆明、垣内愛加、王淑杰、藤原武志、溝口明、萬代研二、高井義美
  • 学会等名: 第３９回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] ネクチン-2αとマウス手綱核 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塩谷元、萬代研二、宮田宗明、丸尾知彦、垣内愛加、王淑杰、藤原武志、溝口明、望月秀樹、高井義美
  • 学会等名: 第３９回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 海馬苔状線維シナプス分化における２つのアファディンスプライスバリアントの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸尾知彦、萬代研二、榊原正太郎、伊藤優、藤原武志、王淑杰、崔煌植、垣内愛加、耿瀟奇、森正弘
  • 学会等名: 第３９回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 細胞の接着とシグナル伝達 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高井義美
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会・第８８回日本生化学会大会 合同大会 (BMB2015)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 乳腺分化を制御する新規のネクチン依存性細胞間接着装置 (2015)
  • 著者名/発表者名: 圓岡真宏、北山-吉田美登里、水谷清人、高井義美
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会・第８８回日本生化学会大会 合同大会 (BMB2015)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 転移乳がん細胞におけるCXCR4の発現低下とがん休眠との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田悠貴、信谷健太郎、下野洋平、水谷清人、鈴木俊裕、北山美登里、南晶洋、百瀬健次、宮脇恒太、赤司浩一、東健、高井義美
  • 学会等名: 第７４回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] AdAMS: Activith-dependent alteration of morphology of a hippocampal mossy fiber bouton. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruo Tomohiko, Mandai Kenji, Takai Yoshimi, Mori Masahiro
  • 学会等名: 第３８回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] SBF-SEM 3D reconstitution analysis reveals alterations in composition and morphology of mouse hippocampal mossy fiber synapses by afadin knockout (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujiwara, Shujie Wang, Yu Itoh, Kousyoku Sai, Aika Kaito, Naoyuki Miyazaki, Kazuyoshi Murata, Tomohiko Maruo, Hideaki Yamamoto, Kenji Mandai, Yoshimi Takai, Akira Mizoguchi
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会・第92回日本生理学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] Afadin plays an important role in formation of puncta adherentia junction and differentiation of presynapses in hippocampal neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisaku Toyoshima, Kenji Mandai, Tomohiko Maruo, Irwan Supriyanto, Hideru Togashi, Takahito Inoue, Masahiro Mori, Yoshimi Takai
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] マイクロRNA-199aはTGFβ－1で誘導されるSNAI1とN-cadherinの発現を 抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木俊裕、水谷清人、南晶洋、信谷健太郎、梛野正人、下野洋平、 高井義美
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Afadin-deficiency leads to the formation of double cortex by abnormal radial glial scaffold and cell-autonomous impairment of neuronal migration during development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Yamamoto, Kenji Mandai, Daijiro Konno, Tomohiko Maruo, Fumio Matsuzaki, Yoshimi Takai
  • 学会等名: 2014 CSHL Conference on Glia in Health & Disease
  • 発表場所: New York, NY, USA
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-21
• [学会発表] シグナル伝達と細胞接着―研究の歴史と展望― (2014)
  • 著者名/発表者名: 高井義美
  • 学会等名: 第１００回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-26
  • 招待講演
• [産業財産権] ErbB3活性化に伴うシグナルの伝達抑制物質及びそのスクリーニング方法 (2016)
  • 発明者名: 高井義美、水谷清人、慶田城迅
  • 権利者名: 高井義美、水谷清人、慶田城迅
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-096427
  • 出願年月日: 2016-05-12